7. MANUAL DEL INVESTIGADOR (MI)

7.1 Introduccion

El manual del investigador (MI) contiene los datos clinicos y no clinicos que son relevantes para el estudio de los medicamentos en investigacion en el ser humano. Su objetivo es proporcionar a los investigadores y demas implicados en el ensayo, informacion que permita comprender la razon de ser y el motivo de que sea necesario cumplir los aspectos claves del protocolo, tales como las dosis e intervalo y forma de administracion, y procedimientos para monitorizar la seguridad. El MI tambien orienta adecuadamente el manejo clinico de los sujetos del estudio durante la realizacion del ensayo clinico. La informacion debera presentarse de forma concisa, sencilla, objetiva, equilibrada y no promocional, que permita a los clinicos o posibles investigadores realizar una evaluacion no sesgada de los riesgos y beneficios y de la pertinencia del ensayo clinico propuesto. Por esta razon, generalmente un medico debe participar en la preparacion del MI, aunque su contenido debe ser aprobado por los expertos que generaron los datos descritos. Esta guia define la informacion minima que debera ser incluida en un MI e incluye sugerencias sobre su formato. Se espera que el tipo y extension de la informacion disponible varie con la fase del desarrollo del medicamento en investigacion. Si el medicamento en investigacion esta comercializado y su farmacologia es ampliamente conocida por los medicos puede no ser necesario un MI extenso. Cuando la legislacion lo permita41 el manual de informacion basica del producto, la ficha tecnica, el prospecto puede ser una alternativa apropiada, siempre que se garantice que incluye informacion actualizada, clara y detallada de todos los aspectos necesarios del medicamento en investigacion importantes para el investigador. Si un medicamento comercializado esta siendo estudiado para una nueva utilizacion (p.e, una nueva indicacion) se debera preparar un MI especifico para esa nueva utilizacion. El MI debe revisarse al menos anualmente y actualizarse cuando sea necesario de acuerdo con los PNT del promotor. Una revision mas frecuente pude ser necesaria dependiendo del estadio del desarrollo y la relevancia de la nueva informacion. Sin embargo, de acuerdo con la BPC, toda nueva informacion relevante debera ser comunicada a los investigadores y a los CEIC implicados y a las autoridades reguladoras antes de incluirse en el MI actualizado. Generalmente, el promotor es responsable de asegurar que los investigadores disponen de un MI actualizado y los investigadores son responsables de proporcionar el MI actualizado a los CEIC responsables. En el caso de un ensayo en el que el promotor sea el investigador, el promotorinvestigador debera determinar si el fabricante titular dispone de un manual. Si el medicamento en investigacion es suministrado por el promotor-investigador, entonces este debera facilitar la informacion necesaria al personal del ensayo. En los casos en los que la preparacion de un MI formal sea poco practica, como alternativa, el promotor-investigador debera incluir en el protocolo del ensayo, una seccion ampliada de informacion sobre los antecedentes y que contenga la informacion minima actualizada descrita en esta guia.

7.2 Consideraciones generales

El Manual del Investigador debera incluir:

7.2.1 Pagina de Titulo
Se debera incluir el nombre del promotor, la identidad de cada medicamento de investigacion (p. e. el numero de investigacion, nombre quimico o denominacion comun internacional y nombre comercial cuando sea legalmente posible y asi lo desee el promotor), y la fecha de edicion. Tambien se sugiere que se proporcione un numero de edicion y la referencia del numero y fecha de la edicion a la que reemplaza. Se facilita un ejemplo en el Anexo 1.

7.2.2 Declaracion de Confidencialidad
El promotor podra incluir una declaracion en la que se indicara al investigador y a otros destinatarios, que traten el MI como un documento confidencial, exclusivamente para la informacion y uso del equipo investigador y del CEIC.

7.3 Contenido del Manual del Investigador.

El MI debera incluir las siguientes secciones, cada una con referencias bibliograficas cuando sea necesario.

7.3.1 Indice

Se da un ejemplo del Indice en el Apendice 2

7.3.2 Resumen
Se proporcionara un resumen breve (preferiblemente con una extension maxima de dos paginas), destacando la informacion fisica, quimica, farmaceutica, farmacologica, toxicologica, farmacocinetica, metabolica y clinica importante y disponible que sea relevante para la fase del desarrollo clinico del medicamento en investigacion.

7.3.3 Introduccion
Se proporcionara una breve introduccion que contenga el nombre quimico (y la denominacion comun internacional y el nombre comercial cuando esten autorizados) del medicamento en investigacion, todas las sustancias activas, la clase farmacologica del medicamento en investigacion y las diferencias con respecto a los de su clase (p.e. ventajas), la justificacion para realizar el ensayo clinico propuesto con el medicamento y sus previstas indicaciones profilacticas, terapeuticas y diagnosticas. Finalmente, la introduccion debera proporcionar el enfoque general a seguir en la evaluacion del medicamento en investigacion.

7.3.4 Propiedades Fisicas, Quimicas y Farmaceuticas, y Formulacion
Se debera facilitar una descripcion de las sustancias activas del medicamento en investigacion (incluyendo la formula quimica y/o estructura), y un resumen breve de las propiedades fisicas, quimicas y farmaceuticas relevantes. Para permitir que se tomen medidas de seguridad apropiadas durante el ensayo, se debe facilitar y justificar, si es clinicamente relevante, una descripcion de la formulacion que se utilizara, incluyendo los excipientes. Debera proporcionarse tambien instrucciones sobre el almacenamiento y manejo de las formas farmaceuticas. Se debera mencionar cualquier similitud estructural con otros compuestos conocidos.

7.3.5 Estudios No Clinicos
Introduccion:
Debera facilitarse, de forma resumida, los resultados de todos los estudios no clinicos relevantes sobre la farmacologia, toxicologia, farmacocinetica y el metabolismo de medicamento en investigacion. Este resumen debera considerar la metodologia utilizada, los resultados y una discusion de la relevancia de los hallazgos para la indicacion terapeutica investigada y los posibles efectos adversos y no intencionados en humanos.
La informacion facilitada incluira, lo siguiente, segun proceda en caso de ser conocido o estar disponible:
• Especies estudiadas
• Numero y sexo de los animales en cada grupo
• Unidad de dosis (p.e. miligramo/kilogramo (mg/kg.)
• Intervalo de dosis
• Via de administracion
• Intervalo de dosificacion
• Informacion sobre la distribucion sistemica
• Duracion del seguimiento posterior a la exposicion
• Resultados, incluyendo los siguientes aspectos:
– Naturaleza y frecuencia de los efectos farmacologicos o toxicos
– Severidad o intensidad de los efectos farmacologicos o toxicos
– Tiempo transcurrido hasta la aparicion de los efectos
– Reversibilidad de los efectos
– Duracion de los efectos
– Relacion dosis respuesta
Deberan proporcionarse los datos tabulados o listados, siempre que sea posible, para reforzar la claridad de la presentacion.
Las siguientes secciones deberan analizar los hallazgos mas importantes de los estudios, incluyendo la relacion dosis respuesta de los efectos observados, su relevancia y cualquier aspecto que deberia ser estudiado en humanos. Cuando proceda, se deberan comparar los hallazgos con las dosis efectivas y no toxicas en las mismas especies animales (es decir, se debera discutir el indice terapeutico). Debera valorarse la relevancia de esta informacion para la dosificacion propuesta en humanos. Cuando sea posible, se deberan comparar los niveles en sangre o tejido mas que en base a una relacion mg/kg.
a) Farmacologia No Clinica
Debera incluirse un resumen de los aspectos farmacologicos del medicamento en investigacion y si es necesario, de los metabolitos mas importantes estudiados en animales. Dicho resumen debera especificar los estudios que evaluen la actividad terapeutica potencial (p.e. modelos de eficacia, union a receptores y especificidad) asi como aquellos que evaluen la seguridad (p.e. estudios especiales para evaluar acciones farmacologicas aparte de los efectos terapeuticos deseados).
b) Farmacocinetica y Metabolismo del Medicamento en Animales
Debera incluirse un resumen del metabolismo y eliminacion farmacocinetica y biologica del medicamento en investigacion en todas las especies estudiadas. La discusion de los hallazgos debera tratar la absorcion y la biodisponibilidad local y sistemica del medicamento en investigacion y de sus metabolitos, asi como su relacion con los hallazgos farmacologicos y toxicologicos en las especies animales.
c) Toxicologia
Cuando sea apropiado, debera incluirse un resumen de los efectos toxicologicos hallados en los estudios relevantes realizados en diferentes especies animales bajo los siguientes titulos:
– Dosis unica
– Dosis repetidas
– Carcinogenesis
– Estudios especiales (p.e. irritabilidad y sensibilizacion)
– Toxicidad reproductiva
– Genotoxicidad (mutagenesis)

7.3.6 Efectos en Humanos
Introduccion:
Debera facilitarse una discusion rigurosa de los efectos conocidos de los medicamentos de investigacion en humanos incluyendo informacion sobre farmacocinetica, metabolismo, farmacodinamia, dosis-respuesta, seguridad, eficacia y otras actividades farmacologicas. Debera proporcionarse, cuando sea posible, un resumen de cada ensayo clinico finalizado. Tambien, se debera facilitar informacion en relacion a los resultados de cualquier uso de los medicamentos de investigacion fuera de los ensayos clinicos, tal como puede ser la experiencia durante la comercializacion.
a) Farmacocinetica y Metabolismo del Medicamento en Humanos
Debera presentarse un resumen de informacion sobre la farmacocinetica del medicamento en investigacion incluyendo lo siguiente, si esta disponible:
– Farmacocinetica (incluyendo metabolismo, cuando proceda, y absorcion, union a proteinas plasmaticas, distribucion y eliminacion).
– Biodisponibilidad del medicamento en investigacion (absoluta, cuando sea posible, y/o relativa) utilizando una forma farmaceutica de referencia.
– Grupos de poblacion (p.e. Por sexo, edad y alteracion de la funcion de un organo).
– Interacciones (p.e. interacciones de medicamento-medicamento y efecto de la administracion conjunta con alimentos).
– Otros datos farmacocineticos (p.e. resultados de estudios de poblaciones realizados dentro de ensayos clinicos).
b) Seguridad y Eficacia
Se debera facilitar un resumen de los datos referentes a la seguridad, farmacodinamia, eficacia asi como los estudios dosis-respuesta de los medicamentos en investigacion (incluyendo metabolitos, si es necesario) obtenidos en ensayos previos en humanos (voluntarios sanos y/o pacientes). Deberan analizarse las implicaciones que conlleva esta informacion. En el caso de que se hayan realizado otros ensayos clinicos, el uso de resumenes de la seguridad y eficacia de los distintos estudios por indicaciones y subgrupos facilitara la comprension de los datos. Seria util realizar resumenes tabulados de las reacciones adversas aparecidas en todos los ensayos (incluyendo los de todas las indicaciones estudiadas). Deberan discutirse las diferencias importantes encontradas en los patrones o incidencia de las reacciones adversas en las diferentes indicaciones o subgrupos.
El MI debera facilitar una descripcion de los posibles riesgos y RAM esperadas en base a la experiencia previa con los medicamentos en investigacion y con medicamentos relacionados. Asimismo deberan describirse las precauciones o la monitorizacion especial a realizar como parte de la investigacion de los medicamentos.
c) Experiencia durante la comercializacion
El MI debera identificar los paises donde el medicamento en investigacion este aprobado o comercializado. Cualquier informacion importante que surja del uso del medicamento comercializado debe resumirse (p.e. formas farmaceuticas, dosis, vias de administracion y RAM). El MI tambien debe identificar todos los paises donde el medicamento en investigacion no ha sido autorizado para la comercializacion o registro del medicamento o en los que se ha retirado dicha autorizacion.

7.3.7 Resumen de los Datos y Guia para el Investigador.
Esta seccion debe incluir una discusion global de los datos clinicos y no clinicos y resumir, siempre que sea posible, la informacion procedente de varias fuentes sobre los diferentes aspectos del medicamento en investigacion. De esta manera, el investigador dispondra de la mejor informacion de los datos disponibles y de la evaluacion de las implicaciones que conlleva esta informacion para futuros ensayos clinicos.
Cuando proceda, se deberan discutir los informes publicados referentes a medicamentos relacionados. Estos podrian ayudar al investigador a anticipar reacciones adversas al medicamento u otros problemas que pudieran surgir en el ensayo clinico. El objetivo global de esta seccion es facilitar al investigador un conocimiento claro de los posibles riesgos y reacciones adversas, asi como de las pruebas especificas, observaciones y precauciones que pueden ser necesarios durante el ensayo clinico. Este conocimiento debera basarse en la informacion fisica, quimica, farmaceutica, farmacologica, toxicologica y clinica disponible referente al medicamento en investigacion. Tambien debera proporcionarse orientacion al investigador clinico sobre el reconocimiento y tratamiento de posibles sobredosis y reacciones adversas al farmaco, basandose en la experiencia previa en humanos y en la farmacologia del medicamento en investigacion.

7.4 APENDICE 1:

TITULO DE LA PAGINA (Ejemplo)
NOMBRE DEL PROMOTOR
Medicamento:
Numero de Investigacion:
Nombre: Quimico, Generico (si esta aprobado)
Nombre Comercial (si esta permitido legalmente y lo desea el promotor)
MANUAL DEL INVESTIGADOR
Numero de Edicion:
Fecha de Edicion:
Reemplaza al Numero de Edicion Anterior:
Fecha:

7.5 APENDICE 2:
INDICE DEL MANUAL DEL INVESTIGADOR (Ejemplo)

– Declaracion de Confidencialidad (opcional)
– Pagina de firmas (opcional)
1. Indice
2. Resumen
3. Introduccion
4. Propiedades Fisicas, Quimicas y Farmaceuticas, y Formulaciones
5. Estudios no clinicos
5.1 Farmacologia No Clinica
5.2 Farmacocinetica y Metabolismo del Medicamento en animales
5.3 Toxicologia
6. Efectos en Humanos
6.1 Farmacocinetica y Metabolismo del Medicamento en humanos
6.2 Seguridad y Eficacia
6.3 Experiencia durante la fase de comercializacion
7. Resumen de datos y guia para el Investigador
Nota: Referencias sobre 1. Publicaciones
2. Informes
Se deberan encontrar estas referencias al final de cada capitulo.
Apendices (si los hay).

TRADUCCIÓN / SIN VALOR LEGAL / SOLO PARA USO PERSONAL