TÍTULO:Terapia menos intensiva para niños con linfoma no Hodgkin

OBJETIVOS:

• Confirme la excelente supervivencia previamente encontrada para pacientes de bajo riesgo (Grupo A) con linfoma/leucemia de células B tratados con el régimen LMB 89.
• Verificar que se mantiene una buena supervivencia libre de eventos en pacientes de riesgo intermedio (Grupo B) cuando se reduce la dosis de ciclofosfamida (CTX) o el número de regímenes que contienen CTX.
• Verificar que se mantiene una buena supervivencia libre de eventos en pacientes de alto riesgo (Grupo C) a pesar de la reducción de dosis durante la terapia de consolidación y un número reducido de ciclos de mantenimiento y, para pacientes con afectación del SNC, metotrexato intravenoso e intratecal adicional en lugar de craneal. irradiación.
• Supervise la supervivencia y la supervivencia libre de eventos de todos los pacientes registrados antes del primer curso de quimioterapia.
• Compare la supervivencia y la supervivencia libre de eventos de los pacientes del Grupo C con afectación del SNC con los resultados de los tratados en el estudio LMB 89.
• Compare la supervivencia libre de eventos y la supervivencia de pacientes con linfoma de células grandes y de Burkitt y similar a Burkitt.
• Controle la toxicidad a largo plazo en los pacientes tratados en este estudio, incluida la fertilidad, la cardiotoxicidad y la malignidad secundaria.
• Caracterizar aún más la biología del linfoma de células pequeñas no escindidas infantil con respecto a la resistencia a los medicamentos (es decir, actividad de topoisomerasa II y MDR), asociación viral (es decir, virus de Epstein-Barr, virus de inmunodeficiencia humana, virus del herpes humano 6) y translocaciones de puntos de ruptura específicos (es decir, IgH y C-myc) según el estudio complementario CCG-B944.
• Caracterizar aún más la biología del linfoma de células B maduras infantil según los estudios del UKCCSG.

ESQUEMA: Este es un estudio aleatorizado. Los pacientes se estratifican según el grupo participante (UKCCSG frente a SFOP frente a CCG), histología (células grandes frente a células pequeñas no escindidas), grupo de riesgo (Grupo A frente a Grupo B frente a Grupo C). Los pacientes del grupo B en estadio III se estratifican aún más según el estadio de Murphy (estadios I/II frente a III frente a III/IV) y por LDH (menos del doble de lo normal frente al doble de lo normal o más). Los pacientes del grupo C se estratifican aún más en función de la presencia de enfermedad del SNC (sí frente a no).

Los pacientes con enfermedad en estadio I resecado y en estadio II solo abdominal resecado se tratan con el Régimen del Grupo A. Los pacientes con enfermedad en estadio I/II, estadio III o estadio IV sin resección con SNC negativo con menos del 25 % de blastos en la médula ósea se tratan con el Régimen del Grupo B. Los pacientes con 25 % o más de blastos en la médula ósea o con afectación del SNC (es decir, blastos L3 en el LCR, parálisis de nervios craneales, compresión clínica de la médula espinal, masa intracerebral aislada o extensión craneal o espinal parameníngea) se tratan con el Régimen del Grupo C.

Se utilizan las siguientes siglas:

• Citarabina ARA-C, NSC-63878
• CF Leucovorina cálcica, NSC-3590
• COP CTX/VCR/PRED (o PRDL)
• COPAD CTX/VCR/PRED (o PRDL)/DOX
• COPADM CTX/VCR/PRED (o PRDL)/DOX/MTX
• Ciclofosfamida CTX, NSC-26271
• CYM ARA-C/MTX
• CYVE ARA-C/VP-16
• DOX Doxorrubicina, NSC-123127
• Factor estimulante de colonias de granulocitos G-CSF (Amgen), NSC-614629
• Hidrocortisona HC, NSC-10483
• Dosis alta de HD
• MTX Metotrexato, NSC-740
• PRDL Prednisolona, ​​NSC-9900
• PRED Prednisona, NSC-10023
• Quimioterapia intratecal triple TIT (IT MTX/IT HC/IT ARA-C)
• VCR Vincristina, NSC-67574
• VP-16 Etopósido, NSC-141540

Régimen del grupo A (pacientes de bajo riesgo)

• Inducción: los pacientes reciben COPAD: VCR IV los días 1 y 6, PRED oral (o IV) dos veces al día los días 1 a 5, luego se reduce durante 3 días, CTX IV durante 15 minutos cada 12 horas los días 1 a 3 y DOX IV durante 6 horas el día 1 a partir de la primera dosis de CTX. El G-CSF SC se administra hasta la recuperación hematopoyética a partir del día 7. Los pacientes reciben un segundo ciclo a partir del día 21.

Régimen Grupo B (Pacientes de Riesgo Intermedio)

• Inducción 1: los pacientes reciben CTX IV durante 15 minutos el día 1, VCR IV el día 1 y PRED oral los días 1 a 7, y MTX IT y HC IT el día 1. Los pacientes con enfermedad que responde proceden con COPADM. Los pacientes sin respuesta proceden al tratamiento en el brazo I del Régimen del Grupo C.
• COPADM 1: los pacientes reciben VCR IV el día 8, PRED oral dos veces al día los días 8 a 12, luego se reducen durante 3 días, MTX IV durante 3 horas el día 8, CF oral cada 6 horas por 12 dosis comenzando 24 horas después del inicio de MTX, CTX IV durante 15 minutos cada 12 horas los días 9 a 11 y DOX IV durante 6 horas el día 9 a partir de la primera dosis de CTX. El G-CSF se administra como en el Régimen del Grupo A. MTX IT y HC IT se dan los días 9 y 13.
• Los pacientes del grupo B se asignan al azar a 1 de 4 tratamientos después de la recuperación y la evaluación de la enfermedad:

Brazo I:

• Inducción 2 (comienza no antes de los 16 días posteriores al inicio de COPADM 1): los pacientes reciben COPADM 2 de acuerdo con el mismo programa que en COPADM 1 en la Inducción 1, excepto que se aumenta CTX. El G-CSF se administra como en el Régimen del Grupo A. Los pacientes reciben MTX IT y HC IT los días 2 y 6.
• Consolidación: los pacientes reciben CYM: MTX IV durante 3 horas el día 1, CF oral cada 6 horas durante un máximo de 12 dosis a partir de las 24 horas posteriores al inicio de MTX y ARA-C IV durante 24 horas los días 2 a 6. Los pacientes reciben TIT: MTX IT el día 2, HC IT los días 2 y 7 y ARA-C IT el día 7.
• La respuesta se evalúa tras la recuperación con resección de masas residuales. Si la histología es negativa, los pacientes proceden a un segundo curso de CYM. Si la histología es positiva, los pacientes proceden a CYVE en el brazo I del Régimen del Grupo C.
• Mantenimiento: Los pacientes reciben COPADM 3 como COPADM 1 en la Inducción 1, excepto que CTX IV se administra durante 30 minutos los días 2 y 3, y MTX IT y HC IT se administran el día 2.

Brazo II:

• Inducción 2: Los pacientes reciben COPADM 2 como en el brazo I del Régimen del Grupo B. El G-CSF se administra como en el Régimen del Grupo A. MTX IT y HC IT se administran como en la Inducción 1.
• Consolidación: los pacientes reciben CYM, TIT y evaluación de respuesta como en el brazo I del Régimen del Grupo B.
• Mantenimiento: Los pacientes no reciben terapia de mantenimiento.

Brazo III:

• Inducción 2: Los pacientes reciben COPADM 2 como en COPADM 1 en la Inducción 1. G-CSF se administra como en el Régimen del Grupo A. Los pacientes reciben MTX IT y HC IT como en la Inducción 1.
• Consolidación: los pacientes reciben CYM, TIT y evaluación de respuesta como en el brazo I del Régimen del Grupo B.
• Mantenimiento: Los pacientes reciben COPADM 3 como en el brazo I del Régimen del Grupo B. Los pacientes reciben MTX IT y HC IT el día 2.

Brazo IV:

• Inducción 2: Los pacientes reciben COPADM 2 como en COPADM 1 en la Inducción 1. G-CSF se administra como en el Régimen del Grupo A. Los pacientes reciben MTX IT y HC IT como en la Inducción 1.
• Consolidación: los pacientes reciben CYM, TIT y evaluación de respuesta como en el brazo I del Régimen del Grupo B.
• Mantenimiento: Los pacientes no reciben terapia de mantenimiento.

Régimen Grupo C (Pacientes de Alto Riesgo)

• Inducción: Los pacientes reciben COP como en la Inducción 1 del Régimen del Grupo B, TIT los días 1, 3 y 5, y CF oral cada 12 horas los días 2 y 4. La respuesta del tumor se evalúa el día 7 y las decisiones de tratamiento se toman como en la Inducción 1 del Régimen del Grupo B. Los pacientes reciben COPADM 1 como en COPADM 1 en la Inducción 1 del Régimen del Grupo B, excepto que HD MTX IV se administra durante 4 horas el día 1. El G-CSF se administra como en el Régimen del Grupo A. La TIT se administra los días 2, 4 y 6. Los pacientes reciben COPADM 2 como en COPADM 2 en el brazo I del Régimen del Grupo B, la Inducción 2 excepto que HD MTX IV se administra durante 4 horas el día 1. El G-CSF se administra como en el Régimen del Grupo A. Los pacientes reciben TIT los días 2, 4 y 6.
• Los pacientes se asignan al azar a 1 de 2 brazos de tratamiento tras la recuperación y la evaluación de la enfermedad:

Brazo I:

• Consolidación: los pacientes reciben CYVE: ARA-C IV los días 1 a 5 y VP-16 IV durante 2 horas los días 2 a 5. El G-CSF se administra como en el Régimen del Grupo A. Para pacientes con enfermedad del SNC: MTX IT y HC IT el día 1, 6 horas antes del inicio de ARA-C, HD MTX IV durante 4 horas, alrededor del día 18, CF oral cada 6 horas hasta un máximo de 12 dosis, comenzando el 24 horas después de iniciar MTX, y TIT antes de iniciar CF.
• La respuesta se evalúa tras la recuperación con resección de masas residuales. Los pacientes con una respuesta completa reciben un segundo curso de CYVE (sin HD MTX/CF), comenzando 1 semana después de HD MTX.

• Mantenimiento (28 días entre cursos):

  • Ciclo 1: Los pacientes reciben COPADM como en el brazo I de Mantenimiento en el Régimen del Grupo B, excepto que HD MTX se administra como en la Inducción del Grupo C, y TIT se administra el día 2 reemplazando MTX IT y HC.
  • Ciclo 2: Los pacientes reciben CYVE: ARA-C IV cada 12 horas los días 1 a 5 y VP-16 IV durante 90 minutos los días 1 a 3.
  • Curso 3: Los pacientes reciben COPAD como en la Inducción 1 del Grupo B, excepto que CTX IV se administra durante 30 minutos en los días 1 y 2.
  • Curso 4: Los pacientes reciben un tratamiento idéntico al del Curso 2.

Brazo II:

• Consolidación: los pacientes reciben Mini-CYVE: ARA-C IV los días 1 a 5 y VP-16 IV durante 1 hora los días 2 a 5. El G-CSF se administra como en el Régimen del Grupo A. Para pacientes con enfermedad del SNC: MTX IT y HC IT como en el brazo I del Régimen del Grupo C, y HD MTX, CF y TIT como en el brazo I del Régimen del Grupo C.
• La respuesta se evalúa tras la recuperación con resección de masas residuales. Los pacientes con una respuesta completa reciben un segundo ciclo de CYVE (sin HD MTX ni CF) que comienza 1 semana después de HD MTX.
• Mantenimiento: Los pacientes reciben COPADM y TIT como en el brazo I del Régimen del Grupo C en el Curso 1 solo durante 1 curso.

Los pacientes son seguidos cada 3 meses durante 6 meses, cada 6 meses durante 2,5 años y luego anualmente a partir de entonces.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 900 pacientes para este estudio dentro de los 5 años. Se espera que la acumulación anual sea de 20 pacientes del Grupo A, 115 pacientes del Grupo B y 45 pacientes del Grupo C.