Oxidación de paraoxonasa y LDL en la enfermedad de la arteria carótida

Objetivo primario:

La aterosclerosis de las arterias carótidas es una causa frecuente de accidente cerebrovascular. Se cree que la prevalencia y la progresión de la aterosclerosis carotídea están influenciadas por variaciones heredadas genéticamente en el metabolismo de las lipoproteínas. Este estudio investiga el papel específico de la paraoxonasa, una enzima que se cree que desintoxica la lipoproteína de baja densidad oxidada aterogénica. Este estudio compara a los veteranos que tienen aterosclerosis carotídea significativa en el examen de ultrasonido con controles sin aterosclerosis carotídea. Tanto la actividad de paraoxonasa como el genotipo se determinarán y compararán entre grupos. Los resultados pueden eventualmente hacer posible la detección de un alelo de paraoxonasa que confiere un alto riesgo de aterosclerosis y disminuir el riesgo mediante un tratamiento temprano.

Resumen del estudio:

El objetivo general de la investigación propuesta es evaluar la contribución y el mecanismo de la variación genotípica y fenotípica de la paraoxonasa (PON1) (estado de PON1) en el riesgo y la progresión de la enfermedad de la arteria carótida (CAAD). Proponemos estudiar a las personas moderadamente afectadas que actualmente se inscriben en un estudio longitudinal de resonancia magnética (MR) de 3 años para evaluar los componentes de la imagen de MR como predictores de la progresión de CAAD. Estudiaremos el papel de PON1 en la progresión de CAAD en esta cohorte. También recopilaremos controles pareados por edad, sexo, raza y hospital, para probar hipótesis relacionadas con la presencia o ausencia de CAAD. Planeamos considerar la compleja arquitectura genética de la enfermedad vascular y los efectos de PON1 en la enfermedad vascular. Además de evaluar los polimorfismos de paraoxonasa (PON1) conocidos, evaluaremos los fenotipos de hidrólisis de PON1. Hemos demostrado que estos fenotipos intermedios pueden ser superiores a los genotipos conocidos en la predicción de CAAD. También evaluaremos los polimorfismos de PON1 que hemos detectado recientemente y que han demostrado que afectan la expresión de PON1, y consideraremos los efectos de los haplotipos. Los objetivos específicos son: 1) probar los efectos de PON1 en la progresión de CAAD evaluada mediante un seguimiento de 3 años con imágenes de resonancia magnética del porcentaje de estenosis del lumen; 2) probar los efectos de PON1 en CAAD moderada frente a la predicción de control, incluida la independencia de PON1 de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales; y 3) evaluar los posibles mecanismos de asociación de PON1 con la enfermedad de la arteria carótida, específicamente la relación de PON1 con la susceptibilidad de LDL a la oxidación y la variación en la densidad de LDL.

Dos polimorfismos de paraoxonasa (PON1), PON1-Q192R y PON1-L55M, se han asociado de manera inconsistente con la enfermedad vascular. Sin embargo, los fenotipos de actividad de PON1 en plasma varían notablemente dentro de los genotipos. Por lo tanto, se esperaba que la actividad aumentara la información del genotipo para predecir la enfermedad vascular. El estudio de casos y controles incluyó a 212 hombres emparejados por edad y raza con una edad media de 66,4 años. (rango 49-82 años); El 95% eran caucásicos. Los 106 casos de enfermedad de la arteria carótida (CAAD) tenían >80 % de estenosis carotídea y los 106 controles tenían <15 % de estenosis. Las tasas de hidrólisis de dos sustratos de PON1 (paraoxón, POasa; diazoxón, DZOasa) fueron significativamente más bajas en los casos que en los controles y fueron predictores significativos de CAAD usando regresión logística (POasa, p=0.005, 25 % reducido; DZOasa, p=0.019, 16 % reducido). Tanto la POasa como la DZOasa fueron significativas cuando se incluyeron en el mismo modelo. La DZOasa predijo la enfermedad vascular independientemente del perfil de lipoproteínas, las subfracciones de HDL, la apoAI y el tabaquismo. Los efectos marginales de PON1-192 (p=0,75) y PON1-55 (p=0,83) los genotipos o haplotipos (0,70) no predijeron el estado de casos y controles. Sin embargo, cuando se incluyó el fenotipo como predictor, tanto los genotipos como los haplotipos PON1-192 y PON1-55 fueron predictores significativos al nivel de 0,05. La metodología común de examinar los genotipos PON1-192 y/o PON1-55 solos puede llevar a la conclusión errónea de que no hay un papel de PON1 en CAAD. Esto puede tener amplias implicaciones para la utilidad del enfoque de "solo genotipo". Estos resultados respaldan el beneficio de un enfoque de "paso a nivel" que incluye fenotipos intermedios en el estudio de enfermedades hereditarias complejas.