Red de Investigación Clínica de Trasplante de Sangre y Médula

FONDO:

Varios desarrollos nuevos en el campo del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas han disminuido sustancialmente la morbilidad relacionada con el trasplante y prometen lograr mejoras importantes tanto en la seguridad como en la eficacia del trasplante, lo que permitirá que el trasplante se extienda a más pacientes. El uso de donantes de médula no emparentados compatibles, unidades de sangre de cordón umbilical no emparentadas y donantes familiares parcialmente compatibles ha ampliado enormemente las opciones para los pacientes que carecen de un hermano donante HLA idéntico. El uso de células madre movilizadas y recolectadas de sangre periférica en lugar de recolectadas de la médula ósea acelera el injerto y puede mejorar el resultado del tratamiento. La manipulación del trasplante para ajustar la dosis de células madre y linfocitos a números óptimos (ingeniería de injertos) también puede ser beneficiosa. El uso de trasplantes no mieloablativos (minitrasplantes) promete extender la aplicación segura de los aloinjertos de células madre a personas mayores de 60 años ya pacientes con enfermedades hematológicas no letales. Los antígenos humanos menores de histocompatibilidad identificados recientemente pueden proporcionar otra variable para predecir la gravedad de la enfermedad de injerto contra huésped.

Existe una necesidad urgente de evaluar estos nuevos enfoques terapéuticos prometedores para el trasplante de células madre hematopoyéticas y difundir los hallazgos entre los profesionales de la salud, los pacientes y el público. Cada año, miles de pacientes se someten a trasplantes de células madre hematopoyéticas en los Estados Unidos; sin embargo, a pocos de estos pacientes se les ofrece la opción de inscribirse en un protocolo de investigación para estudiar y mejorar el resultado de este procedimiento que salva vidas pero que es tóxico y costoso. Hay varias razones por las que una red de investigación clínica de trasplantes de sangre y médula aceleraría la investigación clínica y evaluaría nuevos enfoques para el trasplante. La heterogeneidad de los pacientes de trasplante de células madre hematopoyéticas dificulta la acumulación de un gran número de pacientes comparables en un centro. Los ensayos multicéntricos reducirán el número de pacientes necesarios en cada centro clínico y permitirán que la acumulación se complete más rápidamente. Además, un protocolo de tratamiento común reducirá las variables que contribuyen al resultado del paciente y permitirá comparaciones válidas entre tratamientos. Finalmente, el enfoque de la red aumentará la cantidad de ensayos comparativos que se realizan al proporcionar un marco para el inicio rápido de estudios importantes, un enfoque en estudios aleatorios y un uso eficiente de la experiencia clínica conjunta y los recursos de gestión de datos.

La solicitud de solicitudes se publicó en enero de 2001. Los premios se entregaron en septiembre de 2001.

NARRATIVA DE DISEÑO:

Los protocolos están en desarrollo. Siguen tres que han sido aprobados y actualmente están acumulando pacientes.

El ensayo de fluconazol versus voriconazol para la prevención de infecciones fúngicas invasivas en receptores de trasplantes alogénicos de sangre y médula ósea (Protocolo BMT CTN 0101). El ensayo es un estudio comparativo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de Fase III de fluconazol versus voriconazol. Los receptores se estratificarán por centro y tipo de donante (hermano frente a no relacionado) y se aleatorizarán al brazo de fluconazol o voriconazol en una proporción de 1:1. El objetivo principal es comparar las tasas de supervivencia libre de hongos entre los brazos del estudio hasta el día 180. Los objetivos secundarios serán comparar la frecuencia de la infección fúngica invasiva, el tiempo hasta la infección fúngica invasiva, la tasa de supervivencia, la duración del tratamiento con anfotericina B para una posible infección fúngica invasiva, el tiempo hasta el injerto de neutrófilos y plaquetas, el tiempo hasta la severidad del injerto agudo y crónico versus enfermedad del huésped (EICH) y la utilidad del ensayo de galactomanano en la detección de aspergillis. Se estima que habrá 600 sujetos con leucemia o síndrome mielodisplásico que hayan recibido un trasplante alogénico de sangre o médula mieloablativo, 6/6 compatible con HLA, tengan dos años de edad o más y tengan una función física adecuada. Los sujetos reciben el fármaco del estudio el día 0 y continúan hasta el día 100 después del trasplante o hasta que se produce una infección invasiva o el sujeto desarrolla toxicidad atribuible al fármaco del estudio. Para los receptores de cualquier tipo de injerto que reciban al menos 1,0 mg/kg/día de prednisona el día 100 o para los receptores de injertos con reducción de células T cuyo recuento de CD4+ sea <200 uL el día 100, se continuará con el fármaco del estudio hasta el día 180 . El seguimiento continúa durante al menos un año después del trasplante.

Un ensayo de trasplantes autólogos de células madre en tándem +/- terapia de mantenimiento posterior al segundo trasplante autólogo versus trasplante autólogo único de células madre seguido de trasplante alogénico de células madre no mieloablativo de hermanos emparejados para pacientes con mieloma múltiple (Protocolo BMT CTN 0102). El estudio es un ensayo multicéntrico de fase III de trasplantes autólogos en tándem versus la estrategia de trasplante autólogo seguido de trasplante alogénico no mieloablativo de hermanos con HLA compatible. Los sujetos del estudio serán biológicamente asignados al brazo apropiado dependiendo de la disponibilidad de un hermano compatible con HLA. Hay un ensayo aleatorizado anidado de fase III de observación versus terapia de mantenimiento después del segundo trasplante autólogo para pacientes en el brazo de trasplante autólogo en tándem. El objetivo principal del ensayo aleatorizado posterior al trasplante autólogo en tándem de mantenimiento versus observación es comparar la supervivencia libre de progresión a los tres años entre los dos brazos. Los objetivos secundarios del ensayo autólogo posterior al tándem son comparar la supervivencia estable del mieloma "actual", la supervivencia general a los tres años y la incidencia de progresión. El objetivo principal de los trasplantes autólogos en tándem versus el trasplante autólogo seguido de un trasplante alogénico no mieloablativo de hermanos compatibles con HLA es comparar la supervivencia libre de progresión a los tres años entre los dos brazos. Los objetivos secundarios del ensayo en tándem son comparar la supervivencia estable del mieloma "actual", la supervivencia general a los tres años y la incidencia de progresión. La terapia de movilización no se especificará para el estudio. Todos los pacientes se someterán a un primer trasplante autólogo de células madre de sangre periférica (PBSC, por sus siglas en inglés) con dosis altas de melfalán administrado el día 2. El melfalán se administrará entre 2 y 8 semanas después del inicio de la terapia de movilización. Los pacientes con una recuperación adecuada recibirán un segundo trasplante autólogo de PBSC o un trasplante alogénico de PBSC no mieloablativo de un hermano HLA compatible. Esta terapia posterior al trasplante se iniciará al menos 60 días (preferiblemente entre 60 y 120 días) después del trasplante autólogo inicial. Los pacientes sin un hermano donante compatible con HLA serán aleatorizados para observación o un año de terapia de mantenimiento con dexametasona y talidomida para comenzar después de la recuperación de su segundo trasplante autólogo de PBSC. Esta terapia posterior al trasplante se iniciará al menos 60 días (preferiblemente 60-120 días) después del segundo trasplante autólogo. Se acumulará un total de 150 pacientes con mieloma múltiple de riesgo estándar con un hermano donante compatible con HLA. Durante este tiempo, se espera que al menos 350 pacientes con mieloma múltiple de riesgo estándar sin un hermano donante también participen en el ensayo. Además, los pacientes de alto riesgo con y sin hermanos compatibles con HLA también participarán en el ensayo durante el mismo período. El período de devengo estimado es de tres años. Los pacientes serán seguidos durante al menos tres años después de su segundo trasplante.

Un estudio multicéntrico aleatorizado de fase III que compara células madre de sangre periférica movilizadas con G-CSF con trasplante de médula de donantes no relacionados compatibles con HLA (Protocolo BMT CTN 0201). El estudio compara células madre de sangre periférica (PBSC) movilizadas con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) versus médula de donantes no emparentados para trasplante en pacientes con neoplasias malignas hematológicas. Los receptores se estratificarán por centro de trasplante y riesgo de enfermedad y se asignarán al azar al brazo de PBSC o de médula ósea en una proporción de 1:1. El objetivo principal es comparar las tasas de supervivencia a dos años entre los pacientes de los dos brazos del estudio mediante un análisis por intención de tratar. Los pacientes aleatorizados a los dos brazos del estudio y realmente trasplantados se compararán para los siguientes criterios de valoración: supervivencia, incidencia de injerto de neutrófilos y plaquetas, fracaso del injerto, enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica, tiempo sin tratamiento inmunosupresor, recaída, infecciones , eventos adversos, reconstitución inmune y calidad de vida. Se comparará el tiempo de los donantes en cada brazo del estudio para volver a la puntuación funcional inicial, la puntuación de toxicidad y los valores diferenciales de CBC y WBC después de la donación y la calidad de vida. Los pacientes elegibles tienen hasta 66 años de edad, tienen leucemia aguda, mielodisplasia, leucemia mieloide crónica u otros trastornos mieloproliferativos,

Trasplante de células hematopoyéticas (HCT) autólogo frente a no mieloablativo para pacientes con linfoma no Hodgkin folicular recidivante (Protocolo BMT CTN 0202). Se acumularán un mínimo de 360 ​​pacientes diagnosticados con linfoma no Hodgkin de bajo grado. Este estudio está diseñado como un ensayo multicéntrico de fase II/III, que compara dos estrategias de trasplante, para determinar si el HCT alogénico no mieloablativo mejorará la supervivencia libre de progresión a largo plazo en comparación con el HCT autólogo. Los receptores se asignarán biológicamente al brazo apropiado dependiendo de la disponibilidad de un hermano compatible con HLA. El período estimado de devengo será de tres años. El objetivo principal es comparar la supervivencia libre de progresión a los tres años entre los dos brazos de trasplante.

Los siguientes ensayos están en desarrollo.

Sistema de tratamiento inicial de la EICH aguda: un ensayo aleatorizado de fase II que evalúa etanercept, micofenolato de mofetilo (MMF), denileucina diftitox (Ontak) y pentostatina además de corticosteroides (Protocolo BMT CTN 0302). En este ensayo, los pacientes con GVHD recién diagnosticado recibirán corticosteroides más uno de los cuatro nuevos agentes. No se utilizará un brazo de control de solo corticosteroides. Se evaluará la seguridad y la eficacia de cada agente. El objetivo principal es estimar la incidencia acumulada de respuesta completa (CR) para el día 28 de tratamiento. Los pacientes serán seguidos durante 9 meses después del inicio de la terapia. Además del fármaco del estudio prescrito más los corticosteroides, todos los pacientes recibirán soporte transfusional según la práctica institucional, profilaxis antiinfecciosa contra el citomegalovirus (CMV), bacterias grampositivas, pneumocystis carinii e infecciones fúngicas.

Trasplantes de células madre de sangre periférica empobrecidas en células T, enriquecidas con CD34+ y con HLA emparejado, aisladas por el sistema CliniMACS en el tratamiento de pacientes con LMA en segunda remisión completa (Protocolo BMT CTN 0303) . El ensayo multicéntrico de fase II de un solo grupo evaluará la supervivencia libre de eventos seis meses después del trasplante. La muerte o la aparición de EICH aguda de grados II-IV o el fracaso del injerto (primario o secundario) o la recaída se considerarán eventos para este criterio de valoración. Se inscribirá un total de 35 pacientes, de 18 a 80 años de edad, con leucemia mielomonocítica aguda (LMA) en segunda remisión y con un hermano donante con HLA idéntico.

Acondicionamiento basado en análogos de purina para el trasplante alogénico de células madre en pacientes con anemia aplásica grave (BMT) Protocolo CTN 0301)

Dos terapias dirigidas con anticuerpos monoclonales (Rituxan versus Bexxar) combinadas con acondicionamiento BEAM seguido de trasplante autólogo para pacientes con linfoma no Hodgkin de células B grandes difuso sensible a la quimioterapia persistente o recidivante (Protocolo BMT CTN 0401)

Tacrolimus combinado con sirolimus versus metotrexato como profilaxis de la EICH después de un trasplante de células madre de un donante relacionado compatible con HLA (Protocolo BMT CTN 0402)

Tratamiento del receptor del factor de necrosis tumoral soluble de la disfunción pulmonar no infecciosa (síndrome de neumonía idiopática) después del trasplante alogénico de células madre (Protocolo BMT CTN 0403)