Efectos del agotamiento del triptófano en el procesamiento cerebral de las emociones en pacientes con trastornos del estado de ánimo

El trastorno depresivo mayor (MDD) se ha asociado con una función anormalmente reducida de los sistemas serotoninérgicos centrales por varios tipos de evidencia. Un paradigma instructivo para investigar la relación entre la función serotoninérgica, la cognición y la depresión ha involucrado la respuesta del estado de ánimo a la depleción de triptófano (TD), lograda mediante la carga oral con todos los aminoácidos esenciales excepto el precursor de 5-HT, el triptófano. Los sujetos que están deprimidos muestran una respuesta conductual y neural alterada a los estímulos con valencia afectiva, similar a los observados bajo TD.

Más específicamente, se ha observado un aumento de las latencias de respuesta a las palabras alegres tanto en pacientes deprimidos como en controles sanos después de TD utilizando la prueba Affective Go/No go (AGNG), en la que se requiere que los sujetos respondan o inhiban una respuesta a una serie de palabras con valencia emocional.

La primera ronda de nuestro estudio empleó imágenes de resonancia magnética funcional de la respuesta BOLD y el etiquetado de espín arterial para investigar la respuesta a las palabras con valencia afectiva bajo TD en dos grupos, pacientes remitidos con MDD (rMDD) y controles sanos sin antecedentes familiares de depresión. Hasta ahora hemos examinado los efectos del agotamiento de TD en nuestro grupo de control sano. Descubrimos que el procesamiento de la información emocional se vio alterado por el agotamiento de 5-HT.

Un sesgo de comportamiento hacia los estímulos positivos se atenuó después del agotamiento, que estuvo acompañado por un aumento de las respuestas hemodinámicas durante el procesamiento de palabras emocionales en varias estructuras subcorticales, incluido el cuerpo estriado ventral, la corteza del hipocampo, la ínsula anterior, la circunvolución temporal superior y el cíngulo posterior. Además, las diferencias interindividuales en la ansiedad provocada por el agotamiento del triptófano se correlacionaron positivamente con el sesgo caudado hacia los estímulos negativos. Sobre la base de estos datos, sugerimos que el sesgo hacia los estímulos positivos podría representar una supresión normal de la atención a los estímulos negativos; un proceso que se anula en condiciones, tales como la depresión, que se caracterizan por una disfunción serotoninérgica. En la segunda ronda de este estudio, estamos examinando si tales sesgos también ocurren por debajo del nivel de conciencia.

Una de las debilidades de estos datos es que los pacientes eran conscientes de los estímulos verbales que se les presentaban y probablemente poseían asociaciones aprendidas e individualizadas con los estímulos verbales en cuestión. Hemos desarrollado una tarea de condicionamiento que obvia este problema a través de la presentación de estímulos visuales con valencia emocional por debajo del umbral de la conciencia.

Desde que se embarcaron en las dos primeras fases de este estudio, se ha desarrollado un nuevo paradigma que puede proporcionar una mayor comprensión de los sesgos conductuales afectivos. La tarea Split Reversals es una tarea de aprendizaje de reversión pavloviana que permite la evaluación de las respuestas a las señales de castigo y recompensa esperadas e inesperadas. Investigaciones anteriores con esta tarea han demostrado que la reducción de la serotonina en individuos sanos elimina una incapacidad desproporcionada para predecir el castigo en la línea de base. En otras palabras, la reducción de serotonina elimina un sesgo positivo en esta tarea. . Esto es consistente con la eliminación observada de un sesgo positivo en el AGNG después de TD. Sin embargo, en la tarea de reversiones divididas, este sesgo positivo se revela por una incapacidad para procesar estímulos negativos en la línea de base, que mejora, en lugar de un sesgo hacia los estímulos positivos que disminuye, por TD. Como tal, la nueva tarea proporciona una dirección diferente desde la cual considerar los sesgos emocionales observados en los trastornos afectivos. Hemos sugerido que el sesgo en la nueva tarea refleja una supresión mediada por la serotonina de las respuestas a los estímulos negativos en individuos sanos que, a su vez, promueven la resiliencia a los trastornos afectivos. La reducción de serotonina a través de TD, por lo tanto, elimina este sesgo. Que esta tarea, por tanto, puede ser sensible a sesgos cognitivos derivados de los mecanismos de resiliencia.

Del mismo modo, el sobresalto potenciado por el miedo, que ha demostrado ser sensible a los síntomas de la ansiedad, se ha visto reducido por la elevación de 5-HT mediante un tratamiento con citalopram de dos semanas. Esto es consistente con un procesamiento reducido de información negativa después del aumento de 5-HT (Grillon et al 2009). Predecimos que la reducción de 5-HT a través de TD tendrá el efecto opuesto y aumentará la duración del procesamiento de sobresalto potenciado por el miedo. Esto proporcionaría un vínculo indirecto entre la reducción de 5-HT y los trastornos de ansiedad. Como tal, incluimos esta tarea en una nueva fase de este protocolo.

Además de estos hallazgos de TD de comportamiento, esta tarea ha sido neuroimagen (fMRI) en individuos sanos. Como se predijo, se demostró que el estriado estaba involucrado en el procesamiento de recompensas, mientras que la amígdala estaba involucrada en el procesamiento de castigos. Por lo tanto, un subproyecto de este estudio intentará extender los hallazgos previos de la tarea de reversiones divididas (y reconciliarlos con los hallazgos de AGNG) al examinar a individuos sanos que completen la tarea mientras se someten a manipulación de serotonina (TD) y fMRI. Este subproyecto se limitará inicialmente a individuos sanos y debería proporcionarnos una mayor comprensión de los sustratos neurales implicados en la inhibición serotoninérgica del procesamiento aversivo destacado en la primera fase de este estudio. Esto también proporcionará una base a partir de la cual considerar posibles estudios futuros con la misma tarea en sujetos con MDD que se someten a TD.

Bien puede haber una base genética para estos fenómenos. Se sabe que la variante funcional en la región promotora del gen transportador de serotonina (5-HTTLPR) es en parte responsable de determinar cómo responden los individuos a la DT. De hecho, recientemente se informó que los portadores del alelo 5-HTTLPR corto mostraron un reconocimiento deficiente de rostros temerosos después de TD.