Estudio del síndrome velocardiofacial (VCFS; 22q11.2; DiGeorge)

El síndrome 22q11.2 (DiGeorge MIM#188400, Velocardiofacial MIM#192430) es una microdeleción hemicigota en 22q11.2 de típicamente 3Mb, que abarca aproximadamente 30 genes y está mediada por una recombinación homóloga aberrante y eventos de entrecruzamiento desigual entre repeticiones de copia baja flanqueantes intracromosómicas (LCR). La incidencia es de 1:4000 nacidos vivos. Mientras que los síntomas somáticos incluyen anomalías cardiovasculares y craneofaciales congénitas, infecciones recurrentes e hipocalcemia1, el grupo de síntomas más prevalentes son neuropsiquiátricos e incluyen disfunción cognitiva con retraso mental leve, dificultades conductuales y psicosis. El síndrome está asociado con una prevalencia de por vida de enfermedad similar a la esquizofrenia (fenotípicamente en su mayoría similar a la esquizofrenia esporádica) de aproximadamente 25 veces la de la población general, lo que hace que la presencia de esta hemidelión sea el factor de riesgo conocido más fuerte para el desarrollo de esquizofrenia, excepto la presencia de un gemelo monocigótico con la enfermedad. La región 22q11 está implicada en la arquitectura de riesgo de la esquizofrenia en varios estudios de vinculación y alberga una serie de genes de susceptibilidad propuestos, incluidos genes para catecol-O-metiltransferasa (COMT), prolina deshidrogenasa (PRODH) y ZDHHC8. Se desconoce la base neural de estas anomalías neurocognitivas y psiquiátricas pronunciadas. El presente trabajo propone (a) estudiar un grupo de individuos libres de psicosis, de inteligencia normal y con un funcionamiento excepcionalmente alto con 21q11.2 síndrome usando un enfoque de imagen multimodal jerárquico para definir el fenotipo de nivel de sistemas intermedios de la enfermedad combinado con técnicas de mapeo de deleción y (b) para estudiar los efectos funcionales de los polimorfismos de un solo nucleótido en genes en la región hemideleada que han sido implicados en la esquizofrenia, aprovechando del hecho único de que la deleción hemicigótica permite la construcción inmediata de haplotipos moleculares y de posibles efectos alélicos epistáticos. Se espera que este trabajo (a) dilucida la fisiopatología de las manifestaciones del SNC del 22q11.2 y producir un fenotipo cerebral intermedio que permitirá estudios en individuos con deleciones pequeñas y atípicas en un esfuerzo por definir los genes individuales responsables del déficit neurocognitivo y el aumento del riesgo de psicosis, (b) facilitar la identificación de los mecanismos funcionales que subyacen al aumento del riesgo de esquizofrenia para el individuo genes de susceptibilidad en la deleción y para interactuar con alelos de riesgo dentro del locus eliminado y (c) preparar el terreno para un protocolo clínico en el que los resultados de (a) y (b) se puedan aplicar a un estudio prospectivo que evalúe diagnósticos tempranos y enfoques de intervención basado en el riesgo genético y la determinación del fenotipo intermedio en este grupo de pacientes con alto riesgo para el desarrollo de psicosis.