Quimioterapia combinada con o sin bevacizumab en el tratamiento de pacientes que se han sometido a cirugía por cáncer de colon en estadio II o estadio III de alto riesgo

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado por escrito firmado obtenido antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio.
2. Paciente dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo.
3. Edad ≥ 18 años.

4. Carcinoma de colon histológicamente confirmado, estadio II o estadio III del American Joint Cancer Committee/Union Internationale Contre le Cancer (AJCC/UICC) definido como una ubicación del tumor ≥ 15 cm desde el borde anal por endoscopia o por encima del reflejo peritoneal en la cirugía. El paciente no debía ser candidato a radioterapia (neo)adyuvante. Nota: Los pacientes en estadio II debían ser considerados pacientes de alto riesgo que cumplieran uno de los siguientes criterios:

   • tumores T4,
   • Pacientes que presentan obstrucción intestinal o perforación,
   • Signos histológicos de invasión vascular (es decir, vasos sanguíneos y linfáticos) o invasión perineural,
   • Pacientes menores de 50 años,
   • Pacientes con cirugía subóptima (menos de 12 ganglios analizados).
5. Cirugía curativa no menos de 4 y no más de 8 semanas antes de la aleatorización.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
7. Esperanza de vida de ≥ 5 años.

Criterio de exclusión

1. Evidencia macroscópica o microscópica de tumor remanente. Los pacientes nunca deberían haber tenido evidencia de enfermedad metastásica (incluida la presencia de células tumorales en la ascitis). El hallazgo aislado de células positivas para citoqueratina en la médula ósea no se considera evidencia de enfermedad metastásica para los fines de este estudio.
2. Antígeno carcinoembrionario > 1,5 veces el límite superior normal (ULN) después de la cirugía (durante el período de selección).
3. Para pacientes con colostomía que no deseen retrasar la revisión hasta al menos 28 días después de finalizar el tratamiento.
4. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, heridas que no cicatrizaron por completo o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio. Cualquier dispositivo de acceso venoso central (CVAD) para la administración de quimioterapia debe insertarse al menos 2 días antes del inicio del tratamiento.
5. Tratamiento previo antiangiogénico por cualquier neoplasia maligna; quimioterapia citotóxica, radioterapia o inmunoterapia para el cáncer de colon.
6. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años (que no sean carcinoma basocelular de la piel tratado curativamente y/o carcinoma in situ del cuello uterino).
7. Mujeres con una prueba de embarazo positiva o sin ella (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento) a menos que se pueda excluir la posibilidad de tener hijos (posmenopáusicas, es decir, amenorreicas durante al menos 2 años, histerectomía u ovariectomía).
8. Las mujeres en período de lactancia.
9. Mujeres fértiles (< 2 años después de la última menstruación) y hombres en edad fértil que no deseen utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
10. Antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con el tratamiento médico estándar, cualquier metástasis cerebral).
11. Antecedentes de discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativa, que impida el consentimiento informado o interfiera con el cumplimiento de la ingesta oral de medicamentos.

12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa). Esto incluye, entre otros, los siguientes ejemplos: accidentes cerebrovasculares (≤ 6 meses antes de la aleatorización), infarto de miocardio (≤ 1 año antes de la aleatorización), hipertensión no controlada (>150/100 mmHg) mientras recibe medicación crónica, inestabilidad angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiere medicación, hallazgos de electrocardiograma (ECG) clínicamente significativos (p. QTc ≥ 440 mseg [hombre] 460 mseg [mujer] o ≥ 2º bloqueo auriculoventricular, etc.).

    Los pacientes que sufren de arritmia cardíaca grave que requiere medicación pueden participar en el estudio solo si se considera que se encuentran en una condición estable tanto con respecto a la arritmia como a su medicación. Los pacientes con marcapasos pueden ingresar al estudio solo si se considera que se encuentran en una condición estable. En caso de duda, el investigador debe obtener una consulta con un cardiólogo local.

13. Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos orales.
14. Neumonía intersticial o fibrosis sintomática extensa de los pulmones.
15. Neuropatía periférica conocida ≥ Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 3.0 Grado 1. La ausencia de reflejos tendinosos profundos como única anomalía neurológica no hace que el paciente no sea elegible.
16. Aloinjertos de órganos que requieren terapia inmunosupresora.
17. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
18. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
19. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agente trombolítico con fines terapéuticos.
20. Tratamiento diario crónico con aspirina a dosis altas (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día).
21. Tratamiento crónico con corticosteroides (dosis de ≥ 10 mg/día de equivalente de metilprednisolona) (excluyendo los esteroides inhalados).
22. Infecciones intercurrentes graves (no controladas o que requieren tratamiento).
23. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.
24. Tratamiento actual o reciente (dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización) con otro fármaco en investigación o participación en otro estudio de investigación.
25. Pacientes con alergia conocida a las proteínas de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados o a cualquier excipiente de la formulación de bevacizumab, compuestos de platino o a cualquier otro componente de los fármacos del estudio.
26. Antecedentes o presencia de otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o un paciente con alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

27. Presencia de proteinuria al inicio definida por:

    - Pacientes con > 1 g de proteína/24 horas por una recolección de orina de 24 horas.

28. Los valores de laboratorio al inicio del estudio son los siguientes:

Hematología:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/L
• Recuento de plaquetas < 100 x 10^9/L
• Hemoglobina < 9 g/dl (se puede transfundir para mantener o superar este nivel)
• Razón internacional normalizada (INR) > 1,5
• Tiempo de protrombina parcial activado (TTPA) ≥ 1,5 x LSN

Bioquímica:

• Bilirrubina total > 1,5 x LSN
• aspartato aminotransferasa (ASAT), alanina aminotransferasa (ALAT) > 2,5 x LSN
• Fosfatasa alcalina (ALP) > 2,5 x LSN
• Creatinina sérica > 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min (p. fórmula de Cockcroft-Gault).