Imágenes del receptor de dopamina en los trastornos del estado de ánimo

Las proyecciones dopaminérgicas de la sustancia negra y el área tegmental ventral hacia el cuerpo estriado ventral y la corteza prefrontal medial (mPFC) juegan un papel importante en el procesamiento neuronal que subyace al comportamiento motivado. Se supone que la hipofunción de este sistema es la base de la anhedonia, el enlentecimiento psicomotor y la desmotivación que caracterizan al trastorno depresivo mayor (TDM; (Fibiger, 1991; Swerdlow y Koob, 1987). Una variedad de evidencia indirecta apoya esta hipótesis (Wilner, 1995) como: 1) Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) del metabolito DA, el ácido homovanílico, se reducen en los depresivos no delirantes. 2) La dextroanfetamina (AMPH) mejora el estado de ánimo en pacientes deprimidos y los agonistas directos del receptor DA (p. pramapaxil) e inhibidores de la recaptación de DA (p. nomifensina) ejercen efectos antidepresivos. 3) Muchas terapias antidepresivas somáticas mejoran la sensibilidad del receptor D(2/3) en las estructuras límbicas y/o aumentan las concentraciones intersticiales de DA en el mPFC y accumbens en ratas. 4) Las condiciones en las que se agota la DA aumentan el riesgo de desarrollar depresión mayor, y la administración de antagonistas del receptor de DA produce disforia, abulia y fatiga en humanos sanos.

En evaluaciones más directas de la farmacología del receptor DA, Suhara et al. (1992) informaron una disminución anormal en la unión del receptor D1 usando [(11)C]SCH 23390 en la corteza frontal de sujetos bipolares. Sin embargo, [(11)C]SCH 23390 tiene cierta afinidad por los receptores 5-HT(2) en la corteza frontal (De Keyser et al., 1988), por lo que la especificidad de este resultado sigue sin estar clara. Por el contrario, [(11)C]NNC 112 es selectivo para los receptores D1 y muestra suficiente selectividad de receptor para acceder a la unión del receptor D(1) en la corteza frontal en los trastornos del estado de ánimo.

Los estudios previos de los receptores D(2) con [(11)C]racloprida, [11C]NMSP y [(123)I]IBZM se han visto limitados por la falta de sensibilidad de esos radioligandos a los receptores fuera del cuerpo estriado. Se ha informado que la unión del receptor estriatal D(2) está anormalmente aumentada en sujetos bipolares psicóticos en relación con los controles y los sujetos bipolares no psicóticos usando [(11)C]NMSP (Pearlson et al., 1995) y sin cambios en sujetos con trastorno mayor. Trastorno depresivo (TDM) en comparación con controles en dos estudios que utilizaron [(123)I]IBZM (Klimke et al., 1999; Parsey et al., 2001). Se ha informado un aumento de la proporción de ganglios basales a cerebelo de la unión del receptor D (2) usando [(123) I] IBZM en sujetos con MDD deprimidos en comparación con los controles (D'Hanenen y Bossuyt, 1994; Ebert et al., 1996) . Los estudios de imágenes SPECT muestran que la unión de [(123)I]IBZM a los receptores estriatales D(2/3) está anormalmente elevada en MDD. Aunque estos estudios se confundieron por los efectos de la medicación y las muestras de sujetos pequeños, debido a que la unión de [(123)I]IBZM es sensible a la competencia de la DA endógena, esta anomalía podría reflejar niveles reducidos de DA intrasináptica en el cuerpo estriado de sujetos con MDD.

El estudio actual abordará las limitaciones de los estudios previos al caracterizar la unión de los receptores D1 y D2 en la depresión en las regiones extraestriatal y estriatal. Medidas PET de unión de [11C]NNC 112 y [(18)F]fallypride para evaluar el potencial de unión al receptor (BP) D(1) y D(2/3), respectivamente, en sujetos deprimidos no medicados (parte A). La exploración PET con 11C-Raclopride Bolus más infusión constante (B/I) evaluará la unión del receptor D(2) in vivo en el cuerpo estriado mientras los sujetos realizan una tarea de recompensa monetaria, diseñada específicamente para inducir cambios en la transmisión dopaminérgica del cuerpo estriado (parte B ).

La aplicación de PET 3D de alta resolución y análisis de región de interés basados ​​en MRI permitirá la evaluación específica de anormalidades del sistema receptor D(2/3) en individuos actualmente deprimidos con MDD y BD y de correlaciones con clasificaciones clínicas en ventral y ventral. cuerpo estriado dorsal, así como en áreas extraestriatales como la amígdala, la corteza cingulada anterior, la corteza prefrontal medial y la corteza orbital. Se investigarán las posibles relaciones de polimorfismos en los genes que codifican para elementos del sistema dopaminérgico, así como los receptores de dopamina que se están estudiando en MDD o BD con el nivel de unión detectado, recopilando datos preliminares.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Evaluar la unión del receptor D(1) en sujetos con BD y el rendimiento en la memoria de trabajo y las tareas basadas en la atención.

   Hipótesis 1a. La unión al receptor D(1) disminuirá en la corteza frontal y permanecerá inalterada en el cuerpo estriado de los sujetos con BD en comparación con los controles sanos.

   Hipótesis 1b. Las deficiencias en el rendimiento de la memoria de trabajo y de las tareas de atención se correlacionarán con los cambios en los niveles de unión.

2. Evalúe la unión del receptor D(2/3) estriatal y extraestriatal, la gravedad de la depresión, el retraso psicomotor y la anhedonia en sujetos deprimidos con BD o MDD en comparación con controles sanos.

Hipótesis 2a. La unión inicial de [(18)F]fallypride en el cuerpo estriado ventral, la amígdala, el tálamo medial, la corteza orbital y la PFC subgenual aumentará en los depresivos en relación con los controles.

Hipótesis 2b. La unión del receptor D (2/3) del estriado ventral se correlacionará positivamente con las calificaciones de anhedonia y estado de ánimo deprimido, y negativamente con la velocidad de rendimiento psicomotor.

Hipótesis 2c. La unión inicial de [(11)C] racloprida en el cuerpo estriado ventral aumentará en pacientes deprimidos y este aumento se correlacionará negativamente con la evaluación subjetiva de los estímulos gratificantes y el estado de ánimo.

Hipótesis 2d. La tarea de recompensa monetaria inducirá una reducción de la unión estriatal de [(11)C] racloprida, que será mayor en los controles que en los pacientes deprimidos y se correlacionará negativamente con las puntuaciones de anhedonia.

Objetivos secundarios: A. Explorar las diferencias en la unión de los receptores D(1) y D(2/3) entre sujetos con MDD y BD.

B. Investigar si los polimorfismos para el gen del receptor D(1) o D(2/3) pueden estar asociados con diferencias en la PA del receptor.

C. Evaluar la relación entre la unión de [11C]NNC a los receptores D(1) y el rendimiento en la memoria de trabajo y las tareas basadas en la atención del CANTAB (Cambridge Cognition, Reino Unido), incluida la prueba de Procesamiento de información visual rápida (RVIP) y el Trabajo espacial. Prueba de memoria (SWM) y la prueba de memoria de reconocimiento de patrones (PRM).