Ensayo para evaluar el efecto de las estatinas en el control del asma de pacientes con asma crónica

Diseño del estudio:

El estudio será un estudio cruzado doble ciego aleatorizado de 24 semanas que comparará el efecto sobre el control del asma del tratamiento con atorvastatina oral (40 mg al día) con el de un placebo equivalente. Cada tratamiento se administrará durante 8 semanas separadas por un período de lavado de 6 semanas y un período inicial de 2 semanas antes de la aleatorización. La aleatorización se realizará en bloques secuenciales.

Los pacientes serán evaluados en 9 visitas (13 ocasiones, ya que algunas visitas se realizan en 2 días): -

Visita 1: Visita de selección:

• Obtener el consentimiento informado por escrito
• Historial médico general y examen físico
• Cuestionario completo de control del asma
• Pruebas de espirometría y reversibilidad.
• Muestreo de sangre (35 ml) para serología IgE, lípidos, pruebas de función hepática, creatinina quinasa y pruebas inmunológicas (incluyendo sVCAM-1, Sicam-1, Spcam, E-selectina, CRP, MCP-1, IL-6, IL-10 y TNF-alfa.).
• verificación de elegibilidad
• Emitir tarjeta de diario y medidor de flujo máximo
• Ajuste de la medicación para el asma a las pautas BTS si es necesario.

Visita 2: mediciones clínicas iniciales: 2 semanas después de la visita 1 (o 4 semanas si se realizó algún cambio en la medicación inicial para el asma [visita de aleatorización]):

• Cuestionario completo de control del asma
• Asma Cuestionario de calidad de vida
• Puntuación ATS para evaluar la gravedad del asma.
• Pruebas de espirometría y reversibilidad.
• esputo inducido
• NO exhalado
• Respuesta de las vías respiratorias a la metacolina
• Aleatorizar al paciente si se cumplen todos los criterios.
• Emitir tarjeta de diario

Visitas 3-9 a las 2, 4, 8, 14, 16, 18 y 22 semanas después de la aleatorización:

En cada visita del estudio, se conservará el diario del flujo espiratorio máximo (PEF) y se realizará una espirometría. Los pacientes registrarán las mediciones del PEF matutino y vespertino y los síntomas diarios durante todo el estudio. En las visitas 5, 6 y 9 se realizarán pruebas de respuesta de las vías respiratorias a la metacolina, puntuación de control del asma, cuestionario de calidad de vida del asma, esputo inducido, NO exhalado y muestras de sangre para pruebas inmunológicas, de lípidos y de función hepática. Se realizarán pruebas de embarazo a todas las mujeres. de edad fértil en las visitas 2 y 6 y se informará a los sujetos sobre la anticoncepción adecuada durante y un mes después del estudio.

Si se descubre que un sujeto tiene lípidos elevados al inicio del estudio, se continuaría con el estudio y se derivaría a la persona al especialista apropiado para un manejo posterior después del estudio.

Si un sujeto tiene una exacerbación durante la fase de lavado del estudio, la visita 6 se retrasará hasta que el paciente haya estado estable durante 4 semanas.

Tratamiento con medicamentos contra el asma: se pedirá a los pacientes que continúen con su tratamiento habitual con medicamentos contra el asma durante todo el estudio.

Mediciones:

Registros de tarjetas de diario: síntomas de asma, registros de PEF y uso de agonistas beta2 inhalados. Las mediciones del PEF serán realizadas por los pacientes en casa utilizando un medidor de flujo máximo mini-Wright (Clement Clarke, Harlow, Reino Unido). La mejor de las tres mediciones se registrará dos veces al día (pretratamiento) en el diario. La variabilidad del flujo máximo se calculará a partir de la diferencia entre la lectura diaria más alta y la más baja dividida por la lectura media de PEF multiplicada por 100 (media de % de amplitud). El promedio de 3 de las mediciones de PEF de los últimos 7 días antes de cada visita se utilizará para el análisis.

Exacerbaciones del asma: Exacerbación leve definida como una de las siguientes durante 2 días consecutivos: una caída en el flujo máximo > 20 % por debajo del valor inicial, uso de más de 3 inhalaciones adicionales de broncodilatador de alivio durante 24 horas (excluyendo inhalaciones profilácticas para el ejercicio) como en comparación con el valor de referencia o el despertar nocturno debido al asma. Una exacerbación grave se definirá como cualquier empeoramiento del control del asma que el investigador o el médico de cabecera considere que requiere un ciclo breve de corticosteroides orales/hospitalización o una disminución del flujo máximo matutino a más del 30 % por debajo del valor inicial en 2 sesiones consecutivas. días.

Otros índices de gravedad de la enfermedad relacionados con el asma: Visita de emergencia/'fuera de horario' de los pacientes al médico de cabecera; Visita del médico de cabecera al paciente en su domicilio; médico de cabecera o investigador que prescribe un tratamiento adicional; Asistencia hospitalaria del departamento de accidentes y emergencias (A & E); ingreso hospitalario y duración de la estancia.

Espirometría (FEV1, FVC), prueba de reversibilidad: las mediciones espirométricas previas al broncodilatador de referencia se registrarán del mejor de tres intentos utilizando un espirómetro de cuña seca (Vitalograph, Buckingham, Reino Unido) con mediciones que no varíen en más del 5 % o 0,2 ml. Se realizarán medidas espirométricas antes y después de salbutamol nebulizado (2,5 mg). Las mediciones se realizarán a la misma hora del día (am o pm) para cada paciente.

IgE total y específica: la IgE sérica total y la IgE frente a alérgenos comunes (ácaros del polvo doméstico, polen de hierba y caspa de gato) se medirán mediante inmunoensayo enzimático (Unicap System, Pharmacia UK Ltd, Milton Keynes, Reino Unido). La IgE total > 120 UI/L y la IgE específica > 0,35 UI/L se consideran positivas. La atopia se definirá como la presencia de IgE específica positiva a alérgenos comunes.

Capacidad de respuesta de las vías respiratorias: las pruebas de provocación bronquial con metacolina se realizarán mediante la técnica de Cockcroft con concentraciones de metacolina de 0,03 a 16 mg. Un valor de hiperreactividad a la metacolina > 16 mg/ml se leerá como 16 mg/ml. La hiperreactividad bronquial se define como un PC20 FEV1 < 8 mg/ml. La prueba de provocación con metacolina solo se realizará en sujetos que tengan un FEV1 inicial superior al 60 % previsto.

Esputo inducido: se llena un nebulizador ultrasónico con solución salina al 3 % y los sujetos inhalan la solución nebulizada durante 7 minutos después del pretratamiento con salbutamol inhalado. Después de esto, el nebulizador se llena con solución salina al 4% y la solución nebulizada se inhala durante 7 minutos. Finalmente, el nebulizador se llena con solución salina al 5% y la solución nebulizada se inhala durante 7 minutos. A intervalos de 5 minutos se detiene la inhalación para permitir la expectoración en un recipiente de polipropileno. La muestra se mantiene en hielo hasta que se procesa para el recuento de células y la ultracentrifugación para recolectar la fase soluble del esputo. Se realizarán recuentos de células y se almacenará el sobrenadante para el análisis de mediadores inflamatorios. La prueba no se realizará en sujetos con un FEV1 < 1 L.

Medición del NO exhalado: el NO exhalado se medirá en un analizador de quimioluminiscencia (LR2149, Logan Research Ltd., Rochester, Kent). Los métodos utilizados para medir el NO exhalado cumplirán con las pautas de la ATS.

Respuesta proliferativa de linfocitos en sangre impulsada por alérgenos: se cultivarán células mononucleares de sangre periférica (106 células/ml) con plasma autólogo durante 3 días (mitógeno o anti-CD3/28) o 7 días (alérgeno Der p1 recombinante) en un atmósfera a 37°C/5% CO2. La proliferación se medirá mediante la incorporación de timidina tritiada (0,5 uCi) durante 16 h antes de la recolección en filtros de fibra de vidrio y el recuento en un contador beta.

Otras pruebas inmunológicas en sangre:

La metodología Luminex para la liberación de citocinas y la tecnología FACS para la expresión de moléculas coestimuladoras se emplearán para estimar la función inmunitaria celular alterada en cultivos de sangre entera a lo largo del tiempo.

Medición de lípidos en sangre:

El colesterol, los triglicéridos y el colesterol HDL se medirán en la selección y en las visitas 5, 6 y 9.

Comprobaciones de seguridad de la bioquímica sérica: se realizarán pruebas de sangre para la función renal (urea y electrolitos) y función hepática (LFT) antes y después de cada período de tratamiento y la creatinina quinasa se realizará al inicio del estudio.

Análisis estadístico:

Cálculos de potencia: un tamaño de muestra de 44 tendrá una potencia del 90 % para detectar una diferencia de medias de 20 l/min en el flujo espiratorio máximo [PEF] (criterio de valoración principal), suponiendo una desviación estándar de las diferencias de 40 l/min, utilizando una t pareada -prueba con un nivel de significación bilateral de 0,05. Se reclutará un total de 52 pacientes para garantizar que 44 pacientes completen el estudio.

Procesamiento y análisis de datos: El análisis principal es una comparación entre tratamientos de PEF matutino. Los criterios de valoración secundarios incluyen: puntuaciones de síntomas, tasas de exacerbación, espirometría, respuesta de las vías respiratorias a la metacolina, recuento de células de esputo, eNO y pruebas inmunológicas en sangre. Los principales análisis se realizarán mediante Modelos Lineales Normales que incluyen parámetros por paciente, período y tratamiento. Algunas variables pueden no ser adecuadas para esto, en cuyo caso se calcularán las diferencias de tratamiento dentro del paciente y luego se analizarán mediante pruebas t o pruebas de Wilcoxon, según corresponda.