Clorproguanil-dapsona en mujeres embarazadas

La infección por paludismo durante el embarazo supone un riesgo considerable para la madre, el feto y el recién nacido. En áreas de transmisión estable donde las mujeres adultas tienen una considerable inmunidad adquirida, la infección por Plasmodium falciparum durante el embarazo generalmente no causa malaria sintomática, pero puede conducir a anemia materna e infección de malaria placentaria, especialmente entre primigrávidas y secundigradas. Esta infección palúdica placentaria contribuye al bajo peso al nacer (BPN), uno de los principales contribuyentes a la mortalidad infantil. La malaria contribuye hasta el 15% de la anemia materna, el 14% del BPN, el 30% del BPN prevenible, el 70% del retraso del crecimiento intrauterino, el 36% del parto prematuro y el 8% de la mortalidad infantil. En Mali, la malaria es la principal causa de morbilidad (15%) y mortalidad (13%) en la población general (Kassoum Kayentao, comunicación personal). La malaria se puede encontrar en el 25,9 % de las mujeres embarazadas que acuden a atención prenatal y en la placenta del 27,8 % de las mujeres embarazadas durante el parto (Kassoum Kayentao, comunicación personal).

Controlar la malaria durante el embarazo es una estrategia vital para disminuir la mortalidad materna e infantil en África. Hay datos de ensayos clínicos y evaluaciones de programas en áreas de transmisión estable que muestran que el tratamiento preventivo intermitente (IPT) con dos dosis de sulfadoxina-pirimetamina (SP) es seguro, eficaz y eficaz para prevenir la anemia materna, la parasitemia placentaria y el bajo peso al nacer. SP es también el fármaco de primera línea para el tratamiento de casos de paludismo en el embarazo. Sin embargo, la resistencia a SP está aumentando rápidamente en África oriental y central y el cumplimiento del tratamiento de rescate, 7 días de quinina oral, es bajo. Existe una necesidad urgente de encontrar fármacos alternativos eficaces, seguros y prácticos para el tratamiento de la malaria en el embarazo. La combinación sinérgica de antifolatos clorproguanil-dapsona (CD) ha estado disponible recientemente como una cápsula de combinación fija de 80 mg de clorproguanil y 100 mg de dapsona (Lapdap™, GlaxoSmithKline, Reino Unido). Es económico ($0,29 por ciclo de tratamiento), se tolera bien, se administra en dosis únicas diarias durante 3 días y es eficaz en el tratamiento del paludismo falciparum farmacorresistente. Sin embargo, la CD tiene una buena eficacia como terapia de rescate de los fracasos del tratamiento de SP en niños y podría desempeñar un papel importante en el manejo de casos de malaria en el embarazo. Dado que los medicamentos componentes se consideran seguros durante el embarazo, se espera que la combinación también sea segura para su uso durante el embarazo, pero esto no se ha evaluado formalmente.

Los investigadores proponen un pequeño estudio farmacocinético de la CD para determinar si las tabletas de CD de combinación fija coformuladas actualmente proporcionan una dosis adecuada durante el embarazo. Tal estudio es un precursor necesario para cualquier gran ensayo de Fase II para evaluar más a fondo la seguridad y eficacia de la CD para su uso en mujeres embarazadas. Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio es evaluar la farmacocinética de la EC en el embarazo. Para lograr esto, un grupo de 66 mujeres embarazadas parasitémicas en este ensayo de etiqueta abierta recibirán CD y se les tomarán muestras por venopunción en dos de las siete visitas de seguimiento programadas para análisis farmacocinéticos, de modo que se tomen muestras de 11 pacientes en cada uno de los 12 puntos de tiempo. . Para servir como referencia, 66 mujeres no embarazadas con malaria sintomática también serán tratadas con CD y se les realizarán análisis farmacocinéticos idénticos.

También hay datos que muestran que las mujeres que usan mosquiteros tratados con insecticida (MTI) durante el embarazo también tienen menos probabilidades de sufrir los efectos adversos de la malaria durante el embarazo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) actualmente recomienda que todas las mujeres embarazadas en áreas endémicas de malaria duerman con un MTI y reciban al menos 2 dosis de IPT con un antipalúdico eficaz en el segundo y tercer trimestre. La eficacia combinada de los MTI y la TPI sigue sin estar clara. Es importante entender si un antipalúdico de acción corta como CD funcionará tan bien como un medicamento de acción prolongada como SP para prevenir la malaria durante el embarazo en mujeres que también duermen bajo un MTI. Por lo tanto, el objetivo secundario es estimar la proporción de mujeres embarazadas que duermen con MTI que se vuelven a infectar con paludismo antes del parto después de la administración de una dosis única de clorproguanil-dapsona para la parasitemia por P. falciparum.

Las mujeres elegibles embarazadas mayores o iguales a 20 semanas de gestación con parasitemia por P. falciparum en el frotis de sangre periférica, sin antecedentes de uso de antipalúdicos que no sean cloroquina o quinina, y que den su consentimiento para participar, recibirán un MTI y CD (1.5 o 2 comprimidos al día durante 3 días, según el peso) Se observarán todas las dosis del fármaco del estudio. Se examinará a las mujeres, se registrarán los eventos adversos y se recolectarán muestras de sangre los días 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 y 28 después del tratamiento y, posteriormente, cada 14 días hasta el parto. Las mujeres serán aleatorizadas aún más para recibir extracciones de sangre adicionales para análisis farmacocinéticos utilizando un programa farmacocinético enriquecido modificado. Cada mujer solo tendrá 2 extracciones de sangre adicionales. A las mujeres en el momento del parto se les prepararán frotis de sangre periférica y placentaria. Los recién nacidos serán pesados, examinados y se determinará la edad gestacional. Las mujeres que requieran tratamiento antipalúdico por parasitemia en cualquier momento entre la inscripción y el parto serán tratadas con quinina. Los efectos adversos se evaluarán en cada visita programada, cualquier visita por enfermedad durante el estudio y en el momento del parto. Se contratará un monitor externo independiente para visitar el sitio de estudio al comienzo del trabajo de campo y antes del final del estudio.

Se realizarán mediciones farmacocinéticas estándar utilizando cromatografía líquida de alta presión para determinar los niveles de CD en suero. La determinación de la parasitemia palúdica (periférica y placentaria) se realizará mediante la lectura de frotis sanguíneos gruesos teñidos con Giemsa. Los pesos al nacer se medirán con una balanza electrónica (+/- 10 g). La edad gestacional se estimará utilizando la puntuación de Ballard. Todas las mujeres recibirán un MTI en el momento de la inscripción para reducir la probabilidad de nuevas infecciones de paludismo en la madre y el recién nacido.