Resistencia a los medicamentos antipalúdicos en Malí

La resistencia de Plasmodium falciparum a los medicamentos antipalúdicos actuales y el continuo desarrollo de resistencia a las nuevas formulaciones antipalúdicas es uno de los principales obstáculos para el control y manejo de casos efectivos de la malaria. Las poblaciones de parásitos son altamente resistentes a la cloroquina en casi todo el mundo (Centroamérica y Haití son las excepciones) y la resistencia a la siguiente línea de tratamiento, SP, está muy extendida en Asia y gran parte de África oriental y América del Sur. SP también se recomienda ahora para su uso como tratamiento preventivo intermitente (IPT) en el embarazo, lo que se suma a las preocupaciones sobre el desarrollo y la propagación de la resistencia a SP. Cada vez se recomienda más la terapia farmacológica combinada más costosa que utiliza artesunato y otros antipalúdicos combinados en un esfuerzo por prolongar la vida útil de los fármacos y frenar la propagación de la resistencia a los fármacos antipalúdicos. Con toda probabilidad, eventualmente surgirá resistencia para cualquier nuevo fármaco único o formulación combinada que implementemos en el campo.

Dado lo anterior, se necesitan con urgencia métodos eficientes, integrales y validados para monitorear la farmacorresistencia antes del desarrollo de resistencia a los medicamentos antipalúdicos que están en uso. Dichos métodos ayudarían a los programas de control y prevención de la malaria a guiar las recomendaciones y políticas nacionales de tratamiento. La integración de la experiencia de laboratorio, los métodos analíticos basados ​​en la genética de poblaciones y los métodos más tradicionales de vigilancia de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos (por ejemplo, estudios de eficacia de los medicamentos in vivo) y la creación de redes con socios nacionales e internacionales dará como resultado un enfoque de equipo multidisciplinario y geográficamente diverso para evaluar y monitorear la malaria resistente a los medicamentos, así como desarrollar y validar métodos moleculares. Este tipo de esfuerzo será de gran ayuda para maximizar la vida útil de los medicamentos antipalúdicos y brindar orientación basada en evidencia para las decisiones de política de medicamentos.

Objetivos específicos:

1. Mida prospectivamente la respuesta in vivo de la malaria por P. falciparum en Mali a CQ, SP, AQ, SP/AQ en combinación, AQ/artesunato (AS) en combinación, SP/AS y arteméter-lumefantrina (Co-artem). En un sitio con datos preliminares que muestran una alta tasa de resistencia de P. falciparum a MQ, también se probará MQ.
2. Medir las frecuencias de los genotipos de dihidrofolato reductasa (dhfr), dihidropteroato sintetasa (dhps), transportador de resistencia a cloroquina de P. falciparum (pfcrt) y multirresistente (pfmdr 1) de P. falciparum y establecer su relación con la resistencia in vivo a SP (dhfr y dhps), CQ, AQ, SP/AQ, AQ/AS, SP/AS y MQ.
3. Medir los niveles de fármaco a los 3 días y correlacionarlos con los resultados de eficacia in vivo.
4. Examinar los predictores clínicos, parasitológicos y clínicos tempranos del fracaso tardío del tratamiento.
5. Utilizar los conocimientos adquiridos en los Objetivos 1 a 3 para desarrollar una herramienta molecular para un sistema de vigilancia de la resistencia en todo el país para SP, AQ y MQ.

Diseño del estudio:

El estudio implicará dos años consecutivos de estudios prospectivos de eficacia de fármacos in vivo de 28 días realizados durante la temporada de lluvias en tres sitios diferentes de transmisión de malaria: Koro (ciudad rural con 71% de resistencia a MQ en una dosis más baja de 15 mg/kg) , Pongono (pueblo rural con poca exposición a antipalúdicos) y Faladje (pueblo rural con > 30% de resistencia a la cloroquina). Los niños de 6 a 59 meses de edad con síntomas clínicos compatibles con la malaria se inscribirán en el estudio después de la detección de fiebre (temperatura axilar >=37,5 C) y parásitos asexuales de la malaria identificados mediante examen microscópico de frotis gruesos de sangre.

La sangre manchada en papeles de filtro se recolectará antes del tratamiento y durante el seguimiento. Estas muestras de papel de filtro se utilizarán para la detección molecular de polimorfismos de genes que confieren resistencia a fármacos, así como para la detección y cuantificación por HPLC de los fármacos respectivos y sus metabolitos relevantes. La interpretación de los datos in vivo se realizará utilizando el protocolo de 28 días de la OMS (OMS, 2003) y se utilizarán marcadores moleculares para la determinación del índice de resistencia del genotipo (GRI). Se recolectará sangre venosa en el momento de la inscripción y en el momento del fracaso in vivo para medir la eficacia del fármaco in vitro y se crioconservarán los parásitos para buscar nuevos marcadores moleculares para nuevos fármacos antipalúdicos.