Hormona de crecimiento y cromosoma 18q- y crecimiento anormal

HIPÓTESIS:

Nuestras hipótesis con referencia a los niños con deleciones 18q que tienen un crecimiento anormal son:

• la hormona del crecimiento mejorará el crecimiento; y
• la hormona del crecimiento mejorará el coeficiente intelectual de rendimiento (pIQ).

Por tanto, nuestros objetivos específicos son evaluar el impacto del tratamiento con GH en:

• crecimiento lineal en niños con deleciones 18q que tienen un crecimiento anormal pero que no tienen una deficiencia clásica de la hormona del crecimiento; y
• pIQ en niños con deleciones 18q que tienen un crecimiento anormal

OBJETIVOS Y MÉTODOS:

Ya hemos investigado el eje de crecimiento en 50 individuos con una deleción 18q confirmada citogenética y molecularmente mediante la determinación de la altura, la velocidad de crecimiento, el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1), la proteína de unión a IGF 3 (IGFBP3), la maduración ósea y la hormona del crecimiento ( GH) respuesta a estimulantes hipofisarios (clonidina y arginina). En resumen: los niños con deleciones 18q son bajos: el 64% tiene una estatura superior a 2 D.E. por debajo de la media. Los niños afectados también crecen lentamente: el 68% tiene una velocidad de crecimiento superior a 1 S.D. por debajo de la media. La mitad de los individuos tienen maduración ósea retrasada. Los factores de crecimiento están sesgados hacia abajo: el 72 % de los valores de IGF1 y el 83 % de los valores de IGFBP3 están por debajo del promedio para niños normales. De manera similar, el 72% de los niños no respondieron adecuadamente a los estimulantes de GH. En el grupo total de 50 niños, 20 (40%) eran clásicamente DEFICIENTES DE GH (altura <-2 S.D., velocidad <-1 S.D., edad ósea <-2 S.D., IGF1 < -1 S.D., IGFBP3 <-1 S.D., pico GH <10 ng/ml por ensayo de GH policlonal) y están en tratamiento con GH. De los 30 niños restantes, 28 tienen anomalías múltiples del eje de crecimiento, principalmente una velocidad de crecimiento <-1 S.D. (CRECIMIENTO ANORMAL), pero no calificaron para el tratamiento con GH de acuerdo con los criterios establecidos por su aseguradora privada. Casi todos estos niños tenían anomalías que sugerían una disfunción hipotalámica relacionada con la TSH (hormona estimulante de la tiroides) y la prolactina. Ninguno tiene anomalías del SNC (sistema nervioso central) de la hipófisis en la resonancia magnética. Por lo tanto, sospechamos que muchos de estos niños tienen disfunción neurosecretora. Las alturas de los padres están ligeramente por encima del promedio (padre (puntuación de desviación estándar de altura) HTZ = 0,3 +/- 1,2, madre HTZ = 0,1 +/- 1,1) y ninguno de los niños tiene sobrepeso.

De 8 niños con GHD (deficiencia de la hormona del crecimiento) en tratamiento prolongado con GH, las tasas de crecimiento son comparables a las reportadas por el NCGS (National Collaborative Growth Study) para GHD idiopática a 1 y 2 años. El cambio medio en la altura durante un período de 28 meses para el grupo tratado en nuestro estudio fue de +1,8 S.D. mientras que era -0.25 S.D. en el grupo no tratado (p<0,001). No se encontraron complicaciones conocidas del tratamiento con GH. Además, debido a una asociación entre la deleción 18q, la hipomielinización y la cognición, se examinaron algunos beneficios no estaturales del tratamiento con GH: específicamente, se midió el cociente intelectual de rendimiento (pIQ) utilizando una batería detallada de instrumentos neuropsicológicos. El pIQ se midió porque muchos de los niños tienen problemas de audición y un coeficiente intelectual de escala completa, que se basa en las habilidades verbales, subestimaría sus habilidades. El grupo tratado con GH se comparó con un grupo no tratado. El grupo tratado con GH (n=8) mostró un aumento en pIQ de 23 puntos (rango 0 a +47) mientras que el grupo no tratado (n=6) no mostró cambios (rango -2 a +6)(p=0.003) . Con base en estas observaciones, concluimos que los niños con GHD con deleciones 18q responden favorablemente a la terapia con GH en términos de crecimiento lineal y pIQ. Por el contrario, los niños con deleciones 18q con crecimiento anormal que no tienen una deficiencia clásica de GH, muestran pocos cambios en la altura S.D. y pIQ con el tiempo. Por ello, nos proponemos estudiar (ESTUDIO NUEVO) si los niños con deleciones 18q con crecimiento anormal pueden beneficiarse del tratamiento con GH. A los efectos de esta propuesta, el crecimiento anormal se define como una velocidad de crecimiento <-1 S.D.

La auxología inicial, las pruebas endocrinas y la evaluación neurocognitiva se realizarán en nuestro Centro. Las pruebas auxológicas y neurocognitivas se repetirán después de 18 meses de terapia en nuestro Centro. Estos estudios se realizan en nuestro Centro para asegurar la consistencia de la evaluación, lo cual es una preocupación particular para las pruebas neurocognitivas. Muchos de los niños también participarán en otros estudios en nuestro Centro (imágenes de resonancia magnética, evaluaciones psicológicas de la función familiar) que no forman parte de esta aplicación. Los niños que comienzan el tratamiento con GH deberán ser vistos por un endocrinólogo pediátrico para ajustar la dosis después de 3, 6, 9 y 12 meses. Los niños no tratados también deberán ser vistos por un endocrinólogo pediátrico para estudios auxológicos en los mismos momentos. Inscribimos a 20 niños en este estudio. Pocos de los niños están ubicados en una sola área geográfica; por lo tanto, tendremos de 12 a 20 centros que atenderán a niños individuales. En lugar de desarrollar nuevos formularios, los endocrinólogos pediátricos locales utilizarán formularios de admisión estándar del NCGS para las visitas intermedias.

Grupo Control: Tenemos más de 20 niños previamente estudiados, 5.3 +/- 2.8 años de edad, que tienen un crecimiento anormal y nunca han recibido GH. Todos se han sometido a extensas evaluaciones auxológicas, hormonales, neurocognitivas y de neuroimagen. Estos estudios se realizaron hace 15,4 +/- 9 meses (rango 11-28 meses). Ya hemos demostrado que, en ausencia de intervención, la altura S.D. y pIQ son estables en el tiempo; por lo tanto, estos niños pueden servir como sus propios controles.

También tenemos 20 niños con deficiencia de GH y en tratamiento que participan en otro estudio. Estos niños fueron evaluados antes del inicio del tratamiento. Todos están programados para ser reevaluados al menos dos veces en un período de cinco años. Los datos sobre los primeros 8 niños tratados se informaron anteriormente. Estos niños servirán como importantes "controles de enfermedades".

NOMBRE DEL MEDICAMENTO APROBADO POR LA FDA PARA UTILIZARSE:

Estamos utilizando Nutropin AQ en este estudio.

MÉTODO DE ASIGNACIÓN DE TRATAMIENTO:

A todos los niños que hayan sido previamente evaluados en nuestro Centro se les ofreció la oportunidad de recibir GH, sujeto a las siguientes limitaciones:

• La evaluación previa debe haber ocurrido al menos 12 meses antes de la fecha prevista de inicio de la terapia con GH.
• Puede no estar en tratamiento con GH o haber sido tratado previamente con GH
• Velocidad de crecimiento <-1 S.D. con peso normal para longitud/talla
• Debe estar dispuesto a regresar a nuestro Centro para la reevaluación de los parámetros auxológicos y las pruebas neurocognitivas antes del inicio de la terapia con GH.
• Debe estar dispuesto a administrar GH diariamente durante 12-15 meses
• Debe estar dispuesto a regresar a nuestro Centro para una reevaluación después de 12 a 15 meses de terapia.

La mayoría de los 20 pacientes de este estudio procedían del grupo de niños que habían sido evaluados previamente.

A los niños nuevos (familias) que se atienden en su visita inicial en nuestro Centro se les ofrecerá la oportunidad de participar en el ensayo clínico si tienen un crecimiento anormal y no son clásicamente GHD. Sin embargo, estos niños serán asignados aleatoriamente a tratamiento o no tratamiento durante el período inicial de 12 meses. Tanto los niños tratados como los no tratados (familias) deben cumplir con las limitaciones 2-6 anteriores.

La minoría de los 20 pacientes de este estudio provino del grupo de niños que son nuevos.

TIPO DE ALEATORIZACIÓN:

La aleatorización se aplicó solo a los niños que son nuevos en nuestro Centro. Cuando se conozcan los resultados de las pruebas de provocación del factor de crecimiento y la GH, se llevará a cabo un proceso de dos pasos. Los niños, que son GHD, comenzarán con GH y entrarán en un estudio en curso que ya está en marcha en nuestro Centro. No calificarán para participar en el NUEVO estudio propuesto. Los niños que tienen un crecimiento anormal serán asignados a la categoría de tratamiento o no tratamiento, utilizando un esquema de aleatorización adaptable para evitar desequilibrios en el número de sujetos asignados a los dos grupos.

ANÁLISIS PROVISIONAL PLANIFICADO:

Los niños tratados con GH serán vistos a los 3, 6, 9 y 12 meses por su endocrinólogo pediátrico local para medir la altura y el peso, revisar el historial médico y ajustar la dosis. Los niños no tratados serán vistos a los 3, 6, 9 y 12 meses para medir la altura y el peso y revisar el historial médico.