Un estudio farmacocinético (FC) de una combinación de indinavir, ritonavir y amprenavir

ANTECEDENTES: Debido a sus potentes efectos antivirales, los regímenes antirretrovirales (ARV) que contienen inhibidores de la proteasa (PI) se han convertido en una de las piedras angulares del tratamiento del VIH. Sin embargo, el éxito de su uso se ha visto empañado por la creciente aparición de mutaciones genéticas virales resistentes con el consiguiente fracaso del tratamiento. Dado que la disponibilidad de agentes antivirales más nuevos con actividad contra las cepas virales resistentes es limitada, los médicos recurren cada vez más a la terapia de IP dual mejorada con ritonavir (RTV) para tratar a los pacientes de rescate.

En presencia de RTV, se inhibe el metabolismo de los IP administrados concomitantemente por la isoenzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4); los niveles más altos de fármaco en plasma y tejido se mantienen con menos variabilidad. La farmacocinética mejorada da como resultado una supresión prolongada de la replicación viral, incluidas las cepas con resistencia fenotípica moderada, lo que conduce a mejores resultados terapéuticos. La terapia con IP dual mejorado con RTV ofrece ventajas adicionales, ya que se esperaría que las combinaciones de IP con patrones de mutación diferentes y que no se superpongan retrasen la aparición de resistencia viral, junto con la noción de que la selección de resistencia a dos o más agentes puede requerir una mayor cantidad de mutaciones que las requeridas para superar un solo PI. Además, estos regímenes combinados a menudo dan como resultado una reducción en la carga de píldoras, restricciones alimentarias y pueden estar asociados con perfiles de efectos secundarios más tolerables.

Por estas razones, las combinaciones de indinavir (IDV) y fos-amprenavir (fos-APV) potenciadas por RTV parecen prometedoras para la terapia de rescate, ya que estos dos agentes son potenciados farmacocinéticamente por RTV y tienen perfiles de mutación resistentes únicos en comparación con otros IP. Además, dado que se sabe que ocurre una interacción clínicamente limitante entre fos-APV y lopinavir/ritonavir (LPV/r), las interacciones entre IDV, fos-APV y RTV pueden ser diferentes de una manera que podría ser clínicamente beneficiosa en la terapia de rescate. Es importante destacar que evaluaremos IDV/fos-APV/RTV a una dosis de 800/700/100 mg dos veces al día, ya que anticipamos que fos-APV puede reducir las concentraciones de IDV de manera similar a lopinavir (LPV), aunque probablemente en menor medida; de tal manera que se podría lograr un doble beneficio de mayor eficacia y mejor tolerabilidad. Por lo tanto, el perfil farmacocinético de este régimen de combinación merece una evaluación para disipar las preocupaciones sobre interacciones farmacológicas clínicamente importantes antes de su introducción en la práctica clínica.

OBJETIVO: Por lo tanto, el objetivo de este estudio piloto es evaluar el impacto de la adición de fos-APV en los parámetros farmacocinéticos (concentraciones mínimas en plasma (Cmin), concentraciones máximas (Cmax), vida media de eliminación (t1/2β) , y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC12)) de IDV y RTV en estado estacionario en pacientes infectados por el VIH.

MÉTODOS: Quince sujetos infectados por el VIH que ya están siendo tratados con IDV/RTV que contienen terapia ARV (800/100 mg dos veces al día) serán reclutados de la Clínica de Enfermedades Infecciosas de Grady (IDP). Inicialmente, se recolectarán muestras de sangre a las 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas para un estudio farmacocinético de referencia de 12 horas de RTV e IDV. Se agregará Fos-APV 700 mg dos veces al día a este régimen durante 5 días. Al final del cual se recogerán muestras de sangre en los tiempos 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas para los parámetros farmacocinéticos IDV, RTV y APV.

Análisis farmacocinético: las concentraciones plasmáticas de IDV, APV y RTV se determinarán con cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de fase inversa sensible y validada. La Cmax, Cmin, t1/2β y AUC12 de estos IP se determinarán utilizando métodos farmacocinéticos no compartimentales.

Análisis estadístico: los índices farmacocinéticos de IDV y RTV antes y después de la adición de fos-APV se compararán mediante una prueba t pareada bilateral no paramétrica.