Atomoxetina como complemento de nuevos medicamentos antipsicóticos en el tratamiento de los déficits cognitivos de la esquizofrenia

Los participantes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que sean competentes para participar en el proceso de consentimiento informado y proporcionen un consentimiento informado por escrito se inscribirán en el estudio. Los participantes se someterán a una evaluación psiquiátrica, que incluirá la determinación de información demográfica, antecedentes psiquiátricos y de tratamiento anteriores, y entrevistas de diagnóstico de la Entrevista clínica estructurada para el DSM-IV (SCID; First et al, 1997). Se utilizará un enfoque de diagnóstico de mejor estimación en el que la información de la SCID se complementa con información de informantes familiares, psiquiatras anteriores y registros médicos para generar un diagnóstico.

Evaluaciones clínicas: Las evaluaciones de los síntomas incluirán la Escala breve de calificación psiquiátrica (BPRS; Overall and Gorham, 1961); Escala para la Evaluación de Síntomas Negativos (SANS; Andreasen, 1982); y Escala de Impresión Clínica Global (CGI; Guy, 1976). i) BPRS: los cuatro ítems de síntomas positivos - desorganización conceptual, suspicacia, comportamiento alucinatorio y contenido inusual del pensamiento - se utilizarán para medir los síntomas psicóticos positivos. Estos cuatro ítems se han utilizado para evaluar síntomas positivos en estudios previos (Kane et al, 1988; Buchanan et al, 1998). El Factor de Ansiedad/Depresión de la BPRS, que consta de ítems de preocupación somática, ansiedad, sentimientos de culpa y depresión, se utilizará para evaluar la disforia (Guy, 1976). Los ítems de hostilidad y falta de cooperación de la BPRS se utilizarán para evaluar la hostilidad. No incluimos el ítem de suspicacia, que tradicionalmente forma parte del Factor de Hostilidad de la BPRS (Guy, 1976), porque hemos incluido este ítem con los demás ítems de síntomas positivos. ii) SANS: la puntuación total de SANS, menos los ítems globales, afecto inapropiado, pobreza de contenido del habla y los ítems de atención, se utilizará para medir los síntomas negativos. Los ítems de afecto inapropiado, pobreza del contenido del habla y atención se excluyen porque carecen de validez de constructo y porque los resultados del estudio analítico factorial sugieren que estos ítems no están estrechamente relacionados con los síntomas negativos (Buchanan y Carpenter, 1994). iii) CGI: el ítem CGI de gravedad de la enfermedad se utilizará para evaluar los cambios globales.

Evaluaciones de seguridad: Las evaluaciones de seguridad incluirán la Escala de calificación de síntomas extrapiramidales de Simpson-Angus (SAS; Simpson y Angus, 1970); Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS) (Guy, 1976); Escala de acatisia de Barnes (BAS; Barnes, 1989) y Lista de verificación de efectos secundarios (SEC). i) SAS: se utilizará una versión modificada de 11 ítems del SAS para evaluar EPS. ii) AIMS: es una escala de 12 ítems, con 7 ítems diseñados para evaluar movimientos anormales faciales, orales, de las extremidades y del tronco; 3 ítems de juicio global; y 2 artículos de estado dental actual. iii) BAS: es una escala de 4 ítems que evalúa los síntomas objetivos y subjetivos de la acatisia. iv) SEC: está diseñado para evaluar los signos vitales y los efectos secundarios antipsicóticos que ocurren comúnmente. v) Cambios en el peso corporal total, índice de masa corporal, perfil de lípidos y glucosa sérica.

Evaluaciones neurocognitivas: se administrarán las siguientes pruebas neuropsicológicas: (1) tiempo de reacción, velocidad y eficiencia de procesamiento, memoria de trabajo: símbolo de dígitos, secuencia de números, secuencia de números de letras, aritmética mental, tablero ranurado, tiempo de reacción simple, tiempo de reacción complejo, retraso Coincidencia con la muestra de la métrica de evaluación neuropsicológica automatizada; (2) atención sostenida y resistencia a la distracción: prueba de rendimiento continuo de Gordon; (3) aprendizaje y memoria: prueba de aprendizaje verbal de California y prueba breve de memoria visual; (4) funcionamiento ejecutivo- Prueba de Planificación y Fluidez Fonémica.

Fase de estabilización de 2 semanas: En la fase de estabilización de 2 semanas, los participantes se someterán a evaluaciones iniciales de síntomas, médicas, de seguridad y neurocognitivas. Los participantes se someterán a un examen físico; un electrocardiograma; y pruebas de laboratorio de las principales funciones de los órganos (es decir, CBC, pruebas de función hepática, electrolitos, glucosa, BUN/creatinina, análisis de orina (UA) y funciones de la tiroides). Se recopilará un nivel antipsicótico de referencia. A todas las mujeres se les hará una prueba de embarazo.

Fase de tratamiento doble ciego de 8 semanas: los participantes serán asignados aleatoriamente a atomoxetina o placebo utilizando un sistema de aleatorización de bloques permutados. El orden de asignación del tratamiento es aleatorio dentro de cada bloque, y el número total de participantes asignados a cada tratamiento es igual. Los tamaños de los bloques variarán en una secuencia aleatoria entre 2 y 4. Por lo tanto, será difícil determinar la siguiente asignación de tratamiento, incluso si un participante deja de estar cegado, mientras que el desequilibrio de números entre los grupos de tratamiento se mantiene dentro de límites estrictos. El farmacéutico central no cegado será notificado de la asignación del tratamiento e informará a los farmacéuticos no cegados en los otros sitios sobre qué medicamento del estudio dispensar. Se guardarán sobres de emergencia separados para cada participante en un gabinete cerrado con llave en cada farmacia dispensadora. Además, una herramienta de desenmascaramiento de emergencia permitirá que personal designado específico (es decir, el PI y el Co-PI) inicien sesión en la base de datos de aleatorización a través de la red informática de MPRC y soliciten la asignación de tratamiento para un participante específico. Se mantendrá un registro de auditoría electrónico de todas esas solicitudes de desenmascaramiento. Todos los sobres de desbloqueo no utilizados deben devolverse sin abrir a la farmacia central al final del estudio. Los participantes recibirán evaluaciones quincenales de BPRS, SANS, SAS, BAS, AIMS, efectos secundarios y signos vitales. Las evaluaciones neurocognitivas se realizarán en la semana 0 y la semana 8 o al final. Las pruebas de laboratorio, los niveles de antipsicóticos y el electrocardiograma se repetirán a las 8 semanas.

Programa de titulación de medicamentos: La dosis objetivo de atomoxetina para este estudio es de 80 mg/día. Se utilizará el siguiente programa de titulación: Semana 1-2: atomoxetina 40 mg/día; Semana 3-8: atomoxetina 80 mg/día. Este programa de titulación sirve para mejorar la tolerabilidad y minimizar los efectos secundarios. Los participantes asignados al azar al placebo recibirán una cantidad igual de tabletas de placebo durante el programa de titulación.

Medicamentos concomitantes: a los participantes en el estudio se les permitirá continuar con el régimen de medicamentos que estaban tomando antes del ensayo. Esto permitirá que los resultados sean más generalizables. Los pacientes deben estabilizarse con un único antipsicótico de segunda generación, excepto clozapina, a una dosis sin cambios durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. Todos los participantes deben recibir una dosis estable de todos los demás medicamentos psicotrópicos durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se permitirán cambios en la medicación ni en la dosis durante el período del estudio.

Debido a la actividad noradrenérgica de la atomoxetina y su capacidad modesta para causar aumentos en la presión arterial, se excluirán los participantes que toman medicamentos que tienen el potencial de efectos vasopresores, como la venlafaxina o los inhibidores de la monoaminooxidasa.

A los participantes se les permitirá según sea necesario (PRN) benztropina (1-6 mg/día) para síntomas extrapiramidales, lorazepam (1-6 mg/día) para ansiedad, agitación o acatisia e hidrato de cloral para dormir (500-1000 mg/día) . Para minimizar los efectos de los medicamentos PRN en los resultados de la prueba, los participantes no recibirán ninguno de los medicamentos PRN anteriores 12 horas antes de la prueba neurocognitiva. Además, los participantes que soliciten el uso de benzotopina o cualquier agente antiparkinsoniano primero serán evaluados con una escala de calificación de movimiento para documentar la presencia de EPS antes de recibir el agente antiparkinsoniano y no habrán recibido ningún agente antiparkinsoniano dentro de las 12 horas anteriores a la evaluación del movimiento. Los participantes que requieran el uso rutinario de benztropina y lorazepam serán excluidos o retirados del estudio.

Mantenimiento de los ciegos: para los pacientes ambulatorios, la medicación del estudio se administrará cada dos semanas. Se les dará dos días extra de medicación en caso de una cita perdida. Los sujetos hospitalizados recibirán su medicación del estudio diariamente de la TRU del Spring Grove Hospital Center o de la farmacia central del VAMHC de Perry Point. Un farmacéutico no cegado en cada sitio dispensará todos los medicamentos del estudio. La persiana se romperá solo si una emergencia médica requiere esta información. Si esto ocurre, el participante será retirado del estudio.

Todos los evaluadores, investigadores y demás personal no conocerán la asignación del tratamiento, excepto el farmacéutico. El farmacéutico no participa en la evaluación de ninguna de las variables dependientes de los síntomas primarios o los efectos secundarios y no transmite información sobre la asignación del tratamiento a los participantes o al personal, excepto en una emergencia médica.

Cumplimiento: Los participantes que reciban el 75 % de su medicación asignada se considerarán en cumplimiento. El criterio del 75 % garantiza que los participantes recibirán el tratamiento adecuado para evaluar la eficacia comparativa de la atomoxetina y el placebo. El cumplimiento de los pacientes ambulatorios será monitoreado a través de conteos semanales de píldoras y entrevistas con los sujetos. Los medicamentos se administrarán semanalmente y solo se administrarán después de que se evalúe el cumplimiento y se completen todas las evaluaciones. El cumplimiento de los pacientes hospitalizados se controlará a través de los registros de medicamentos de los pacientes hospitalizados. Si se observa que un participante tiene un problema de cumplimiento, esto se discutirá con el participante y se formulará un plan para que el participante regrese al parámetro de cumplimiento. Para pacientes ambulatorios, el plan puede incluir comunicarse con el cuidador del participante o programar más visitas a la clínica. Estos procedimientos de monitoreo se han utilizado en otros estudios de MPRC y han resultado en altos niveles de cumplimiento. Los patrones de cumplimiento se monitorearán cuidadosamente en cada grupo de tratamiento y se describirán como parte de cualquier presentación de los resultados del estudio.