Síndrome de Prader-Willi y apetito

Síndrome de Prader-Willi y Obesidad:

El síndrome de Prader-Willi (PWS) es un trastorno genético que ocurre en 1/10.000 a 1/15.000 nacidos vivos. Las características clínicas incluyen hipotonía central neonatal e infantil con problemas de alimentación y escasa ganancia de peso, seguida después de 1 a 3 años de hiperfagia y excesiva ganancia de peso. Los pacientes también tienen rasgos faciales característicos, baja estatura (posiblemente debido a la deficiencia de la hormona del crecimiento [GH] de origen hipotalámico), hipogonadismo, aumento del umbral del dolor, retraso global del desarrollo y retraso mental variable.

La obesidad es claramente una de las características cardinales del SPW. Puede resultar en una tremenda angustia tanto para los padres como para el niño afectado y es un problema de salud importante con complicaciones que incluyen hipertensión, apneas del sueño y diabetes. Más de 1/3 de los pacientes con SPW pesan más del 200 % de su peso corporal ideal. Se cree que la obesidad es el resultado principalmente de la hiperfagia, el hambre persistente con el aumento de la ingesta calórica, la disminución de la percepción de saciedad y los comportamientos obsesivos y compulsivos relacionados principalmente con la comida. También se cree que la disminución de la actividad física asociada con la hipotonía y/o la disminución del gasto de energía desempeña un papel en la fisiopatología de la obesidad.

El tratamiento de la obesidad en PWS es muy difícil y requiere la participación constante de los padres o cuidadores con el establecimiento de estructuras rígidas alrededor del paciente joven: aumento de la actividad física, ocultar alimentos, cerrar con llave los frigoríficos, etc. Recientemente, se han realizado estudios sobre los efectos del tratamiento con hormona de crecimiento (GH) (ahora una indicación aprobada en la mayoría de los pacientes con PWS en los EE. UU., independientemente de su estado de GH) sobre la composición corporal en PWS. Mientras que la GH, entre otros efectos favorables, mejora significativamente la composición corporal (aumento de la masa magra y disminución de la masa grasa), los efectos a largo plazo sobre el índice de masa corporal son modestos y variables.

Por lo tanto, la obesidad es claramente uno de los mayores desafíos que enfrentan los padres de pacientes con PWS y las modalidades de tratamiento actualmente no tienen éxito.

Grelina:

La grelina es un péptido recientemente descubierto que estimula el apetito y la secreción de GH. La grelina aumenta con el ayuno y disminuye después de una comida, y se cree que juega un papel en el inicio de la comida en humanos. En pacientes adultos y jóvenes obesos (sin PWS), la grelina está disminuida en comparación con el control, sujetos delgados, lo que sugiere que no juega un papel causal en el desarrollo de la obesidad. Por el contrario, los pacientes con PWS se caracterizan por niveles extremadamente altos de grelina circulante (de 3 a 10 veces más altos en comparación con los controles). Los mecanismos subyacentes al aumento de grelina en PWS no están claros. El gen que codifica la grelina se encuentra en el cromosoma 3 en humanos, mientras que PWS está asociado con la pérdida funcional de los genes expresados ​​​​paternamente ubicados en el cromosoma 15 (la mayoría de los pacientes afectados con PWS presentan una deleción en el área de 15q11-13 [70%] o una disomía uniparental para el cromosoma 15 materno [30%]). Una hipótesis lógica es que estos genes faltantes pueden ser parte de una vía que regula la expresión de grelina.

Por lo tanto, las concentraciones elevadas de grelina observadas en PWS, como mínimo, plantean la posibilidad de que la grelina pueda desempeñar un papel etiológico en el comportamiento de búsqueda de alimentos informado en estos pacientes. En apoyo de esta hipótesis, recientemente se informó una correlación significativa entre la sensación de hambre y las concentraciones de grelina en un grupo combinado de 6 controles delgados y 7 pacientes con SPW.

Somatostatina y análogos de somatostatina:

La somatostatina es una hormona que circula bajo 2 formas principales: un péptido de 14 aminoácidos (SST-14, principalmente en el cerebro, incluido el hipotálamo) y un péptido de 28 aminoácidos (SST-28, principalmente en el tracto gastrointestinal). La somatostatina inhibe la secreción de GH e insulina. La somatostatina también es un poderoso regulador de la actividad gástrica que disminuye la liberación de gastrina, la producción de ácido y la motilidad gástrica.

El octreótido, análogo de la somatostatina (Sandostatin®, Novartis), contiene 8 aminoácidos y es muy similar a la SST-14. Es un tratamiento efectivo del hiperinsulinismo neonatal (una condición caracterizada por una secreción excesiva e inapropiada de insulina que causa hipoglucemia severa en los bebés) y la acromegalia (una condición caracterizada por una producción excesiva de GH por parte de la hipófisis). Sandostatin LAR® es un análogo reciente de la somatostatina de acción prolongada que se usa para el tratamiento de la acromegalia y, con menos frecuencia, en el hiperinsulinismo infantil.

La terapia con Sandostatin LAR® puede estar asociada con efectos secundarios significativos):

• Reducción de la producción de bilis y contractilidad de la vesícula biliar y aumento del riesgo de cálculos biliares de colesterol. Sin embargo, estos tienden a resolverse espontáneamente cuando se interrumpe la terapia o con ursodiol a pesar de continuar con la terapia. Por lo tanto, la ecografía de la vesícula biliar es parte del seguimiento de rutina de todos los pacientes que reciben octreotida por períodos prolongados.
• Disminución de la velocidad de crecimiento secundaria a la inhibición de la secreción de GH. Este efecto es de intensidad variable pero está presente y deberá tenerse en cuenta en caso de tratamiento prolongado con octreotida. En el estudio propuesto, no se espera que 12 semanas de tratamiento con octreotida tengan un efecto significativo a largo plazo sobre el crecimiento longitudinal. Octreotida no debe interferir con la acción de la GH en sujetos con PWS que reciben GH humana exógena concomitante.
• Intolerante a la glucosa. El tratamiento prolongado con octreotida se ha asociado con una alteración de la tolerancia a la glucosa secundaria a una disminución de la secreción de insulina. Sin embargo, cuando el tratamiento con octreotida da como resultado una pérdida de peso, se observa una mejora en la tolerancia a la glucosa. Por lo tanto, los parámetros que reflejan la tolerancia a la glucosa deben seguirse como parte de la terapia con Sandostatin LAR®.

Otros efectos secundarios incluyen náuseas, calambres abdominales, diarrea y flatulencia que generalmente desaparecen después de 2 semanas de tratamiento.

Efecto de los análogos de somatostatina sobre la grelina y el aumento de peso:

Se ha demostrado que la somatostatina reduce las concentraciones de grelina en sujetos normales, así como en pacientes con SPW y acromegalia. En nueve hombres jóvenes delgados, la infusión SC continua de octreotida (600 microg/24 horas) provocó una disminución del 50 % en las concentraciones de grelina. En pacientes con PWS, usando la dosis de 5 microg Sandostatin/kg de peso corporal, SC, tres veces al día, Hacqq et al observaron una caída del 67% en las concentraciones de grelina. El estudio fue de corta duración (1 semana), pero los resultados sugieren que la somatostatina puede ser útil para disminuir las concentraciones de grelina en pacientes con SPW. No hubo complicaciones. En adultos con acromegalia (edad 25-59 años, IMC medio 28,9 kg/m2), las concentraciones de grelina en ayunas disminuyeron en todos los pacientes (media 54%, rango 30-74) después del tratamiento con Sandostatin LAR® (10 a 30 mg/4- 6 semanas) durante 3-29 meses. Finalmente, Lustig et al reportaron los efectos de inyecciones diarias de octreótido durante 6 meses en un grupo de niños con obesidad hipotalámica severa debido al tratamiento de tumor cerebral y/o irradiación craneal. Observaron que el aumento de peso en los pacientes tratados con octreotida fue mínimo (+ 1,2 kg/6 meses) en comparación con el grupo placebo (+ 9,2 kg/6 meses). Se observaron sedimentos biliares y/o cálculos biliares en el 44 % de los pacientes, pero se resolvieron con la terapia con ursodiol. Las concentraciones de grelina no se midieron en ese estudio.

Por lo tanto, los análogos de la somatostatina provocan una marcada disminución de las concentraciones de grelina en sujetos de control, así como en pacientes con SPW. Se desconoce si están asociados con una disminución sostenida de las concentraciones de grelina y si la disminución de grelina está asociada con una disminución del apetito y se estudiará en el presente proyecto.