Tratamiento de la hipotensión ortostática en insuficiencia autonómica

Los sujetos serán admitidos en el Centro de Investigación Clínica de la Universidad de Vanderbilt para los estudios. La estancia media de hospitalización es de 7 días. Inicialmente, se realizará una historia clínica y un examen físico completos, y el paciente recibirá una dieta baja en monamina, sin metilxantina, 150 mEq de sodio y 60-80 mEq de potasio.

Se realizarán las siguientes pruebas:

1. Desafío de comidas:

   Observamos profundos efectos de la dieta sobre la presión arterial en muchos pacientes con hipotensión ortostática. Algunos pacientes redujeron su presión arterial entre 40 y 60 mmHg durante el período posprandial. La presión arterial se controlará con un dispositivo automatizado (Dinamap) después de alimentar a los pacientes con una dieta estandarizada.

2. Pruebas autonómicas fisiológicas:

   Se estudia a los pacientes en decúbito supino y se monitoriza la presión arterial con un esfigmomanómetro o un dispositivo automatizado (Dinamap, Finapres o tonómetro).

   1. Prueba ortostática: la presión arterial y la frecuencia cardíaca se miden en posición supina y de pie. La hipotensión ortostática sin un aumento adecuado de la frecuencia cardíaca es indicativa de insuficiencia autonómica. Por otro lado, la taquicardia ortostática en ausencia de depleción de volumen se observa en la "hipotensión ortostática hiperadrenérgica".
   2. Tiempo de pie: El tiempo que el paciente puede estar de pie sin moverse da una muy buena indicación de la capacidad funcional.
   3. Respiración profunda: la frecuencia cardíaca se controla con un ECG y se le pide al paciente que respire profundamente 6 veces por minuto durante dos minutos. La variación de la frecuencia cardíaca debida a la respiración es una función autonómica. La pérdida de esta arritmia respiratoria es indicativa de insuficiencia autonómica.
   4. Maniobra de Valsalva: Se le pide al paciente que exhale contra una presión de 40 mmHg. Esto produce cambios transitorios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca que son autonómicos y pueden controlarse con un ECG. La falta de observación de los cambios en la frecuencia cardíaca es indicativo de falla autonómica.
   5. Hiperventilación: Se le pide al paciente que hiperventile durante 30 segundos. La respuesta normal es un aumento en la frecuencia cardíaca y ningún cambio significativo en la presión arterial. Los pacientes con falla autonómica tienen reducciones profundas en la presión arterial sin aumentos compensatorios de la frecuencia cardíaca.
   6. Agarre manual: se le pide al paciente que mantenga un agarre manual durante tres minutos. Se observan aumentos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial en sujetos normales, pero no en pacientes con insuficiencia autonómica.
   7. Prueba de presión fría: se le pide al paciente que coloque una mano en agua helada durante un minuto. Los resultados son similares a la prueba de la empuñadura.
   8. Detección de hipertensión supina: mediremos la presión arterial cada dos horas durante una noche para determinar si el paciente tiene hipertensión supina o presión arterial alta mientras está acostado.

3. Estudio de postura:

   Se extrae sangre para catecolaminas, bradicininas, actividad de renina plasmática, aldosterona y angiotensina II plasmática mientras el paciente está en decúbito supino y erguido. La presión arterial se mide con un esfigmomanómetro o un dispositivo automatizado (Dinamap). Normalmente, al adoptar la postura erguida, la actividad de la norepinefrina y la renina plasmática debería duplicarse. Los pacientes con falla autonómica típicamente muestran niveles bajos de actividad tanto de norepinefrina como de renina en decúbito supino que no aumentaron al asumir la postura erguida. Por el contrario, los pacientes con hipotensión ortostática hiperadrenérgica suelen tener respuestas normales o exageradas.

4. Se recolectarán muestras de orina de doce horas para catecolaminas, análisis de orina, proteína, glucosa, creatinina, osmolalidad, electrolitos e isoprostanos F2 para analizar la excreción de catecolaminas (hormonas producidas por el sistema nervioso autónomo), marcadores de estrés oxidativo y para evaluar la función renal del paciente.
5. Se recolectará sangre en ayunas a través de un catéter intravenoso para analizar PAI-1, CRP, F2-isoprostanes, citocinas proinflamatorias y función renal.
6. El EKG se registrará mientras el paciente está acostado y mientras el paciente está de pie.
7. Los signos vitales ortostáticos se medirán varias veces al día. Esta prueba consiste en la medición de la presión arterial y la frecuencia cardíaca mientras el paciente está acostado y luego se repite después de estar de pie en silencio durante 10 minutos. Se miden varias lecturas en secuencia utilizando un tensiómetro automático (Dinamap).

8. Prueba de mesa basculante: esta prueba utiliza una mesa basculante, que es una mesa motorizada con un estribo. El participante descansa tranquilamente sobre la mesa mientras se ensambla el equipo de monitoreo. Los electrodos de EKG se aplican en el pecho para controlar la frecuencia y el ritmo cardíacos. La presión arterial se medirá con un manguito colocado en un dedo. La presión arterial también se controlará periódicamente con un manguito de presión arterial tradicional que se coloca alrededor de la parte superior del brazo. Las correas de seguridad se utilizan para asegurar al paciente a la mesa para evitar caídas o inestabilidad cuando la mesa se mueve a una posición vertical. Se realizará una elevación gradual de la cabeza hasta alcanzar una presión arterial sistólica de 70 mm Hg o la aparición de síntomas relacionados con la hipotensión. Los cambios en el gasto cardíaco (capacidad de bombeo del corazón) se medirán analizando el aire que se respira ("prueba de reinhalación", Innocor). Esto se hará a través de una boquilla conectada a una bolsa llena de aire y pequeñas concentraciones de los gases inactivos SF6 y N2O. Los sujetos respirarán normalmente a través de una boquilla conectada a una bolsa durante aproximadamente 5 minutos en la línea de base, a 30º y con la máxima inclinación de la cabeza hacia arriba. Innocor está aprobado por la FDA para la medición del gasto cardíaco con gases inertes.

   Esta prueba puede o no realizarse. Es posible que algunos pacientes ya se hayan realizado esta prueba o que no sea pertinente para un paciente en particular. El investigador principal decidirá si se realiza o no esta prueba.

9. Ensayos de fármacos terapéuticos:

Probaremos diferentes medicamentos para determinar si la presión arterial mejora al ponerse de pie. Para todas estas pruebas, la presión arterial se controla con un esfigmomanómetro y la frecuencia cardíaca con un ECG. Los procedimientos se detallan a continuación.

Los pacientes estarán en ayunas en posición sentada durante todo el estudio. Estarán conectados a un tensiómetro automático (Dinamap). Treinta minutos después de las mediciones de la presión arterial y la frecuencia cardíaca de referencia, se les administrará una dosis del medicamento que se analizará. La presión arterial se controlará cada 5 a 15 minutos durante un máximo de cuatro horas adicionales. La presión arterial en posición vertical, la frecuencia cardíaca y el tiempo de reposo se medirán periódicamente durante todo el estudio. Se les pedirá a los pacientes que califiquen sus síntomas en varios momentos durante el estudio.

Este estudio ha sido diseñado para determinar la terapia y los fármacos candidatos óptimos para el tratamiento de la hipotensión ortostática. Los agentes presores potenciales han sido seleccionados para este estudio debido a su diferente mecanismo de acción. Proponemos también utilizar la combinación de diferentes agentes terapéuticos.

Para algunas de estas pruebas, haremos lo siguiente:

1. determinaremos el efecto de la medicación sobre las catecolaminas y/o marcadores de inflamación y/o estrés oxidativo. Extraeremos una muestra de sangre al inicio y después de que el medicamento haya hecho efecto. Para ello, se colocará un candado de solución salina o un pequeño catéter intravenoso flexible. Para cada prueba de medicación, la cantidad de sangre extraída sería de hasta 6 cucharaditas. La sangre total extraída para todos los ensayos de medicamentos no excedería las 36 cucharaditas.
2. Aplicaremos compresión abdominal externa (hasta 40 mm Hg) para evaluar la capacidad de este método de contrapresión en combinación con un agente presor para mejorar la tolerancia ortostática. Para ello utilizaremos una faja abdominal con un manguito inflable colocado debajo, que se inflará para ejercer presión a nivel del ombligo mientras el paciente está de pie. Los pacientes pueden ser asignados al azar a 5 mm Hg (tratamiento simulado) y/o 20-40 mm Hg de compresión abdominal externa con un vendaje abdominal aplicado al inicio de algunos de los ensayos terapéuticos descritos anteriormente. El investigador principal decidirá qué medicamento se utilizará en cada ensayo.
3. Mediremos los cambios en el gasto cardíaco (capacidad de bombeo del corazón) analizando el aire que se respira ("rebreathing test", Innocor). Esto se hará a través de una boquilla conectada a una bolsa llena de aire y pequeñas concentraciones de los gases inactivos SF6 y N2O. Los sujetos respirarán normalmente a través de una boquilla conectada a una bolsa durante unos 5 minutos antes y después de la medicación. Innocor está aprobado por la FDA para la medición del gasto cardíaco con gases inertes.
4. Mediremos el flujo sanguíneo cerebral para determinar si se puede mejorar con la medicación. Se insonará continuamente una arteria cerebral media mediante ecografía Doppler transcraneal. El transductor se sujetará con correas para la cabeza.
5. Aplicaremos once parches adhesivos en la parte delantera del cuerpo para medir la impedancia (resistencia eléctrica). Esto nos permitirá determinar los cambios de líquido entre los segmentos del cuerpo y obtener una medición continua del gasto cardíaco y la resistencia periférica.