Estudio de eficacia de Taxotere semanal y Topotecan para cánceres ginecológicos recurrentes (GYN)

El carcinoma de endometrio es el cáncer ginecológico más frecuente y causó 6500 muertes en 2002 en los Estados Unidos. Ha habido un aumento del 128% en las muertes por cáncer de endometrio durante la última década, principalmente debido a las recurrencias. Aunque la cirugía primaria con o sin terapia adyuvante puede curar a la mayoría de los pacientes, se necesita una terapia eficaz para aquellos pacientes con enfermedad avanzada o recurrente. Debido a la edad avanzada de esta población de pacientes y las comorbilidades médicas asociadas, estos pacientes no siempre son candidatos ideales para terapias experimentales que exploren la intensidad de la dosis o los agentes tóxicos. Las opciones de tratamiento para la enfermedad avanzada o recurrente son limitadas. La terapia citotóxica ha tenido poco impacto en la supervivencia.

Datos recientes han demostrado la eficacia de topotecán en el cáncer de endometrio avanzado o recurrente. Un ensayo de Fase II realizado principalmente por el Grupo de Oncología Ginecológica de Nueva York a través de ECOG encontró que Topotecan es un tratamiento activo de primera línea para el cáncer de endometrio metastásico o recurrente. La tasa de respuesta global fue del 20 % con 3/40 pacientes que respondieron por completo. Un ensayo de Fase II realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG) de 29 pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente informó una tasa de respuesta general del 10 % a topotecán intravenoso durante 5 días. Sin embargo, el 55% de los pacientes tenían enfermedad estable. Los efectos secundarios informados fueron principalmente hematológicos, específicamente, neutropenia y trombocitopenia. Finkler y Holloway informaron sobre un ensayo de fase I/II en el que se usó topotecán semanalmente en el cáncer de endometrio recurrente. El 23 % de los pacientes tuvo una respuesta parcial al tratamiento, con una disminución de la neutropenia y la trombocitopenia de grado 4 en comparación con la infusión de 5 días. En un estudio piloto que examinó el papel del topotecán de 5 días en el carcinoma seroso papilar uterino (UPSC), Chambers et al. informan que 11 de 12 pacientes que recibieron topotecán como tratamiento de primera línea no tuvieron la enfermedad a los 13 meses de seguimiento medio. La anemia y la neutropenia se manejaron eficazmente con factores estimulantes hematopoyéticos.

También se ha informado que los taxanos son efectivos en el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado y recurrente. Las líneas celulares de cáncer de endometrio han demostrado sensibilidad al paclitaxel. Se informaron tasas de respuesta del 35 % al 37 % en dos ensayos separados de fase II. Günthert et al. informaron una respuesta completa a Taxotere en una paciente con cáncer de endometrio recurrente.

Taxotere es un agente bien documentado en el tratamiento del cáncer de ovario avanzado, con una tasa de respuesta de aproximadamente el 30 % en pacientes refractarias al platino. Taxotere también ha demostrado una respuesta clínica en pacientes clasificados como refractarios al paclitaxel, lo que confirma una resistencia cruzada incompleta entre estos dos agentes. En base a estos datos, hay motivos para creer que la combinación de Topotecan y Taxotere en el contexto de segunda línea puede resultar prometedora en pacientes tratados inicialmente con paclitaxel y una terapia basada en platino.

Topotecan y Taxotere tienen actividad conocida en pacientes con cáncer de ovario. Los programas de dosificación semanal recientes sugieren una actividad similar en pacientes con cáncer de ovario con menos toxicidad. Los pacientes con cáncer de ovario que tienen efectos secundarios significativos relacionados con Taxane, incluida la neuropatía, obtienen buenos resultados con Taxotere semanal. Tanto Topotecan como Taxotere tienen una eficacia documentada en el cáncer de endometrio recurrente, pero ningún estudio, hasta la fecha, los ha utilizado en combinación para el tratamiento del cáncer de endometrio. Además de utilizar este régimen en un entorno de fase II para el cáncer de ovario recurrente, proponemos un ensayo de fase II que utilice esta combinación para el tratamiento del cáncer de endometrio recurrente. La justificación para incluir todos estos tipos de tumores en el mismo protocolo es la conocida tasa de respuesta similar de estos tumores ginecológicos a todas las quimioterapias. Los criterios de valoración y la potencia están diseñados para todos los tipos histológicos, pero se utilizará un análisis de subconjuntos para cada tipo de tumor después de la finalización del ensayo.

Debido al amplio espectro de actividad antitumoral tanto de Topotecan como de Taxotere, se han realizado varios ensayos de fase I/II con este régimen de combinación. Lu y sus colegas del MD Anderson administraron docetaxel (Taxotere) por vía intravenosa el día 1, seguido de un bolo diario de topotecán intravenoso los días 1 a 3 con apoyo subcutáneo de Neupogen (Filgrastim) los días 4 a 13. La toxicidad limitante de la dosis para el régimen fue la neutropenia febril, y la dosis recomendada para los ensayos de fase II fue docetaxel 75 mg/m2 IV el día 1 y topotecan 1,4 mg/m2 IV los días 1-3 con Neupogen (filgrastim) 5 mcg/kg/ d SC los días 4-13. Tres de los 11 pacientes inscritos experimentaron una respuesta con la combinación (1 CR y 1 PR en cáncer de nasofaringe y 1 PR en SCLC). Aijaz y sus colegas del New York Medical Center realizaron un estudio piloto similar en pacientes con cáncer peritoneal primario y de ovario recurrente. En este ensayo, todos los pacientes recibieron docetaxel 80 mg/m2 IV el día 1 y topotecan 1,0 mg/m2 IV los días 1-5. Los pacientes también recibieron Neupogen (filgrastim) 10 mcg/kg a partir del día 6 y continuando hasta que el recuento de neutrófilos se recuperó a ≥ 10 000/mL. El régimen fue relativamente bien tolerado, siendo la neutropenia el efecto secundario informado con mayor frecuencia. La actividad antitumoral preliminar fue impresionante, con 1 respuesta completa, 4 respuestas parciales y 4 enfermedades estables informadas entre los doce pacientes incluidos en el estudio piloto. Stella y sus colegas también realizaron un estudio final de fase I que combinaba topotecan y docetaxel en la Universidad de Wisconsin. En este ensayo, se administró docetaxel por vía IV el día 1, seguido de un bolo diario de topotecán por vía IV los días 1 a 5. A diferencia de los estudios anteriores, no se administró apoyo profiláctico con factor de crecimiento después de la administración de quimioterapia. Debido a la importante mielosupresión en el nivel de dosis inicial, se modificó el protocolo y se redujo la dosis inicial de topotecán. Como era de esperar, la toxicidad limitante de la dosis fue la mielosupresión que constaba tanto de neutropenia como de trombocitopenia. La dosis máxima tolerada para el régimen de combinación fue docetaxel 60 mg/m2 IV el día 1 seguido de topotecán 0,75 mg/m2/d los días 1-5.

Recientemente, la combinación de Topotecan y Taxotere se ha utilizado en un entorno de Fase I en pacientes sensibles al platino con cáncer de ovario recurrente y peritoneal primario. Once pacientes han sido tratados hasta la fecha con docetaxel semanal 30 mg/m2/semana más topotecán 3,5 mg/m2/semana. Dos pacientes no fueron evaluables, uno por enfermedad rápidamente progresiva y otro por incumplimiento. De los nueve pacientes evaluables, cinco pacientes experimentaron toxicidades limitantes de la dosis de la siguiente manera,

1. ciclo 1 día 15 (C1D15) retenido debido a plaquetas 33K en un paciente muy pretratado, incluyendo oxaliplatino previo,
2. Disminución de la dosis de C1D15 debido a diarrea de grado 3,
3. C1D8 retenido debido a náuseas y vómitos de grado 3-4 (puede haber estado relacionado con una enfermedad),
4. C1D15 retenido debido a plaquetas 49 K (74 años, muy pretratado incluyendo XRT anterior),
5. C1D15 detenido debido a plaquetas 43K y disminución de la depuración de creatinina de 43 ml/min (3 regímenes previos, incluidos XRT, PS 2 y antecedentes de trombocitopenia).

Se planea un paciente adicional para completar este nivel de dosis, para proporcionar 10 pacientes evaluables. De los 36 pacientes que recibieron 76 ciclos de terapia, la mielosupresión fue breve y reversible sin neutropenia febril. Según comunicación verbal del Dr. Burris, la dosis de fase II recomendada será docetaxel 30 mg/m2/semana más topotecán 3,5 mg/m2/semana los días 1, 8 y 15 cada 28 días para pacientes con tratamiento mínimo previo.

Además de la posible sinergia con esta combinación de fármacos en otros tipos de tumores, la dosificación semanal puede tener un mejor perfil de seguridad. La toxicidad limitante de la dosis de topotecán cuando se administra en un programa de administración diario x 5 es la mielosupresión. Sin embargo, cuando el fármaco se administra en un programa de administración semanal, la mielosupresión mejora y ya no limita la dosis. Además, la administración semanal de docetaxel está ganando popularidad en el ámbito clínico debido a la mejora del perfil de toxicidad del fármaco. La posibilidad de sinergia con el perfil de seguridad mejorado secundario a la dosificación semanal hace que este régimen de dosificación combinada sea una posibilidad racional para esta población de pacientes.