Eritropoyetina (EPO) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo (MDS)

OBJETIVOS DEL ESTUDIO:

Objetivos principales:

• Comparar la calidad de vida de pacientes con SMD de bajo riesgo asignados al azar para recibir tratamiento prolongado con EPO sola, EPO con G-CSF o la mejor atención de apoyo sola.

Objetivos secundarios:

• Comparar la respuesta de hemoglobina y los requisitos de transfusión de los pacientes en cada uno de estos brazos.
• Comparar los costos económicos del tratamiento de pacientes en cada brazo, para derivar un análisis de costo:beneficio.
• Evaluar la utilidad de la evaluación del factor pronóstico y del factor predictivo, en particular frente al modelo predictivo propuesto por Hellstrom-Lindberg.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Este ensayo es un ensayo abierto, multicéntrico, aleatorizado, de tres brazos, de EPO sola (con la mejor atención de apoyo), EPO más G-CSF (con la mejor atención de apoyo) y la mejor atención de apoyo solo en pacientes con enfermedad mielodisplásica de bajo riesgo. síndrome con anemia sintomática y/o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos. Los procedimientos de selección se llevarán a cabo dentro de los 42 días posteriores a la aleatorización.

Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1:1 a EPO y la mejor atención de apoyo, EPO con G-CSF y la mejor atención de apoyo, o solo la mejor atención de apoyo. Los pacientes aleatorizados a los brazos de terapia farmacológica recibirán EPO por vía subcutánea cada quince días ± G-CSF al menos semanalmente, junto con transfusiones de glóbulos rojos y otros cuidados de apoyo si es necesario. Los pacientes asignados al azar a la "mejor atención de apoyo" solo recibirán transfusiones de glóbulos rojos y atención de apoyo según sea necesario. Las visitas de estudio y las investigaciones de estudio seleccionadas se realizarán cada 4 semanas durante las primeras 24 semanas, luego a las 36 y 52 semanas.

Se utilizarán medidas de calidad de vida (FACT-An y EQ-5D) para todos los brazos del estudio.

Análisis e informes:

Los datos se analizarán e informarán para todos los criterios de valoración después de que el último paciente haya completado el seguimiento de 52 semanas.

Comité de Seguimiento de Datos:

Un Comité de Monitoreo de Datos (DMC) independiente garantizará la seguridad de los pacientes inscritos en el ensayo. Este grupo será el MRC Leukemia LDMEC (Presidente: Prof. Gordon Murray). El DMC se reunirá al comienzo del reclutamiento y formulará sus pautas para el control de la seguridad y la eficacia. El DMC proporcionará un informe de sus reuniones al TSC. El DMC se reunirá al menos una vez al año y con más frecuencia si es necesario.

Revisión de morfología central:

Se enviarán biopsias/aspirados de médula ósea de todos los pacientes para una revisión morfológica central a fin de determinar la elegibilidad para el estudio. Todos los aspirados y biopsias de detección se revisarán centralmente para confirmar el diagnóstico de SMD y la categorización del subtipo OMS/FAB. También se revisarán las médulas óseas en estudio y al final del estudio. Además, se realizarán pruebas centralizadas de investigaciones especializadas.

EVALUACIONES DEL ESTUDIO:

Variable principal:

• Calidad de vida a las 24 semanas (FACT-An y EQ-5D, este último para uso en análisis económicos de salud)

Puntos finales secundarios:

• Calidad de vida a las 12, 36 y 52 semanas (FACT-An & EQ-5D)
• Respuesta eritroide general (mayor y menor) a las 24 semanas (punto de análisis principal) y también a las 12 y 52 semanas, según lo definido por los criterios del Grupo de trabajo internacional (IWG)
• Incidencia de progresión de la enfermedad (es decir, a RAEB o AML)
• Sobrevivencia promedio
• Costos económicos del manejo de la anemia en cada brazo del estudio.

DURACIÓN DEL ESTUDIO:

Los pacientes serán monitoreados para todos los criterios de valoración del estudio hasta 52 semanas. Los pacientes que respondan a EPO ± G-CSF permanecerán en tratamiento durante 52 semanas. Más allá de las 52 semanas, se realizará un seguimiento indefinido de los pacientes para evaluar la duración de la respuesta, la incidencia de progresión de la enfermedad y la supervivencia general (a través de la Oficina Nacional de Estadística).

TAMAÑO TOTAL DE LA MUESTRA:

Trescientos sesenta (360) pacientes, ciento veinte (120) en cada brazo.

RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN:

El programa de tratamiento utiliza el concepto de 'carga anticipada' para dar a los pacientes las dosis más altas de EPO al comienzo de la terapia para inducir una respuesta lo más rápido posible. La naturaleza de acción prolongada de la darbepoetina alfa evita la frecuencia excesiva de inyecciones, pero permite la administración de dosis altas de EPO. En la semana 24, si no se logra una respuesta, se considera que el tratamiento del estudio ha fallado y se detiene y los pacientes recibirán únicamente la "mejor atención de apoyo".

Darbepoetina (120 pacientes):

• EPO (Aranesp®) 500 mcg s.c. una vez cada 2 semanas.

  1. Si se obtiene una respuesta rápida (aumento de Hb > o = 2 g/dl en cualquier período de 4 semanas), disminuya la frecuencia de dosis de EPO.
  2. Si la respuesta es importante, titule la EPO a la frecuencia de dosis más baja que mantenga la respuesta.

• A las 24 semanas:

  1. Si no hay respuesta, detenga la EPO y administre solo terapia de apoyo.
  2. Si la respuesta es menor, continúe con EPO 500 mcg una vez cada 2 semanas s.c.
  3. Si la respuesta es importante, titule la EPO a la frecuencia de dosis más baja que mantenga la respuesta.

Darbepoetina con Filgrastim (120 pacientes):

• G-CSF (Neupogen®) 300 mcg s.c. dos veces por semana, con 3-4 días de diferencia.

• EPO (Aranesp®) 500 mcg s.c. una vez cada 2 semanas.

  1. Si se obtiene una respuesta rápida (aumento de Hb > o = 2 g/dl en cualquier período de 4 semanas), disminuya la frecuencia de dosis de EPO.
  2. Si la respuesta es importante, titule la EPO y el G-CSF a la frecuencia de dosis más baja que mantenga la respuesta.

• A las 24 semanas:

  1. Si no hay respuesta, suspenda la EPO y el G-CSF y administre solo terapia de apoyo.
  2. Si la respuesta es menor, continúe con EPO 500 mcg cada 2 semanas s.c. y G-CSF 300 mcg s.c. dos veces por semana, con 3-4 días de diferencia.
  3. Si la respuesta es importante, titule la EPO y el G-CSF a la frecuencia de dosis más baja que mantenga la respuesta.

Mejor atención de apoyo (120 pacientes):

Los pacientes asignados al azar a ningún tratamiento con factor de crecimiento recibirán la mejor atención de apoyo, definida como:

• Soporte de transfusión de glóbulos rojos para lograr una hemoglobina posterior a la transfusión predicha de 11,0 a 12,0 g/dl en una cantidad y frecuencia tales que la hemoglobina mínima nunca sea < 8,0 g/dl O

  • tal que el paciente nunca sea excesivamente sintomático, de acuerdo con las pautas/políticas de transfusión locales.

SUMINISTROS DE MEDICAMENTOS DE ESTUDIO:

Las jeringas precargadas de darbepoetina (Aranesp®) de 500 mcg y las jeringas precargadas de filgrastim (Neupogen®) de 300 mcg serán suministradas por Amgen (Reino Unido) y se proporcionarán de forma gratuita.

EVALUACIONES DE SEGURIDAD:

• Signos vitales
• Examen físico
• Evaluaciones de laboratorio clínico
• Medicaciones concomitantes
• Eventos adversos

EVALUACIONES DE EFICACIA:

• Evaluaciones de calidad de vida
• Número y frecuencia de transfusiones de glóbulos rojos
• Evaluaciones de laboratorio clínico
• Evaluaciones de aspirado de médula ósea