Un ensayo clínico aleatorizado de vitamina E y memantina en la enfermedad de Alzheimer (TEAM-AD)

Resumen: La enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurodegenerativo que produce pérdida cognitiva, problemas de comportamiento y deterioro funcional, se caracteriza por cambios neuropatológicos bien establecidos y conocidos en el cerebro. Se cree que los déficits cognitivos y los síntomas conductuales se deben a la degeneración y pérdida neuronal colinérgica asociada con el estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias.

Las estrategias terapéuticas actuales incluyen esfuerzos para

1. mejorar la función neuronal colinérgica,
2. promover efectos neuroprotectores, y
3. bloquear la actividad patológica del exceso de glutamato con un antagonista de NMDA de afinidad moderada.

Presumiblemente, una combinación de terapias farmacológicas dirigidas a mejorar simultáneamente la función neuronal y la neuroprotección sería más eficaz que cualquiera de los tratamientos por separado.

Para probar esta hipótesis, este estudio examinará la eficacia del tratamiento farmacológico con una combinación de

1. cualquiera de los tres inhibidores de la colinesterasa aprobados por la FDA que facilitan la neurotransmisión central de acetilcolina (donepezilo, rivastigmina, galantamina);
2. alfa-tocoferol, una vitamina soluble en grasa que se ha demostrado que ralentiza la tasa de progresión de la EA, presumiblemente a través de un mecanismo neuroprotector que reduce el estrés oxidativo; y
3. memantina, un antagonista de NMDA de afinidad moderada que bloquea la estimulación excesiva de los receptores NMDA por parte del glutamato. CSP#546 será un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia de agregar alfa-tocoferol, memantina y la combinación para el tratamiento del deterioro funcional en pacientes con demencia leve a moderada con enfermedad de Alzheimer. (MMSE 12-26) que actualmente están tomando un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AchEI).

Los Veteranos elegibles serán asignados al azar a cualquiera

1. 2000 UI/d de alfa-tocoferol más placebo de memantina,
2. 20 mg/día de memantina (Namenda) más placebo de alfa-tocoferol,
3. 2000 UI/día de alfa-tocoferol más 20 mg/día de memantina, o
4. placebo de alfa-tocoferol más placebo de memantina.

El resultado principal del estudio será la progresión de la EA según lo medido por el inventario de Actividades de la Vida Diaria/Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer (ADCS/ADL). El inventario ADCS/ADL es una medida de resultado establecida que fue diseñada para evaluar la capacidad funcional en un amplio rango de gravedad de la demencia y para ser sensible en la medición de la progresión de la demencia. Las medidas de resultado secundarias incluirán los siguientes cinco instrumentos: Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer - Subescala cognitiva (ADAS-cog) (cognición), MMSE (cognición), Escala de dependencia (función), Inventario neuropsiquiátrico (NPI) (comportamiento) y Actividad del cuidador Encuesta (CAS) (tiempo del cuidador). Los resultados y las evaluaciones de seguridad se obtendrán al inicio del estudio y cada seis meses. El tamaño de la muestra objetivo para el ensayo será de 620 pacientes (210 por brazo de tratamiento). Este tamaño de muestra proporcionará un poder del 90 % para detectar una diferencia media de tratamiento de 4 puntos en el inventario de ADCS/ADL al final del período de seguimiento promedio, ajustado por pérdidas. Los efectos a detectar son modestos y se traducen en una reducción del 17,7 % en la tasa anual de disminución con cada terapia administrada sola, y si los efectos son aditivos, una reducción aproximada del 35 % para la terapia combinada. Estos efectos equivalen a ralentizar la tasa de progresión de la enfermedad en casi 6 meses para la monoterapia y 12 meses para la terapia combinada. Para lograr el tamaño de muestra objetivo, los Veteranos serán reclutados durante un período de 3 años con un seguimiento mínimo estimado de 1 año y un máximo de 4 años. Se establecerá un total de 10 a 15 sitios VA para inscribir un promedio de un Veterano cada 2 semanas. CSP#546 está diseñado para evaluar un efecto de tratamiento clínica y económicamente importante. Si el estudio determinara definitivamente que el alfa-tocoferol, la memantina o la combinación retrasan la progresión de la EA, el estudio sería tremendamente valioso para reducir los costos financieros y emocionales de la enfermedad en el VA y en los EE. UU. en general.