Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de simvastatina en vasoespasmo inducido por hemorragia subaracnoidea

La tasa de mortalidad de la hemorragia subaracnoidea (HSA) por aneurisma se acerca al 50% en las primeras 24 horas del ictus. Los pacientes que sobreviven pueden desarrollar posteriormente un vasoespasmo progresivo de las grandes arterias cerebrales, que es una causa importante de morbilidad y mortalidad. El vasoespasmo puede tener una gravedad variable y solo una pequeña parte de los pacientes con vasoespasmo desarrollan signos o síntomas clínicos. Los pacientes con vasoespasmo severo son propensos a desarrollar déficits isquémicos que, si no se tratan, progresarán a infartos isquémicos.

Los mecanismos del vasoespasmo han sido objeto de una intensa investigación. El sistema de óxido nítrico (NO)-cGMP ha atraído una atención particular. En condiciones fisiológicas normales, el NO sintetizado por la NO sintasa del endotelio (eNOS) estimula la producción de cGMP del músculo liso vascular, lo que a su vez provoca la relajación del músculo liso. El vasoespasmo altera las dilataciones dependientes del endotelio, lo que sugiere que la HSA induce un estado de deficiencia de NO en las arterias cerebrales.

Hay varios mecanismos potenciales de tal deficiencia de NO. La hemoglobina es un potente eliminador de NO y, cuando se aplica de forma extraluminal, se une al NO e inhibe su acción. La presencia de hemoglobina perivascular puede contribuir al desarrollo de vasoespasmo al reducir la disponibilidad de NO. Se ha demostrado que la hemoglobina adventicia aplicada puede inhibir la actividad del NO basal y que la exposición adventicia in vivo a la sangre completa conduce a una reducción de los niveles basales de cGMP en asociación con el vasoespasmo de las arterias cerebrales. De manera similar, el superóxido también reacciona con el NO y actúa como eliminador de NO. La producción de superóxido aumenta después de la HSA, lo que puede ser en parte responsable de la inhibición de la vasodilatación dependiente de NO. Los captadores de radicales libres y las manipulaciones para reducir la formación de radicales libres reducen el vasoespasmo después de la SAH.

La NOS se expresa constitutivamente en el endotelio y en las fibras nerviosas perivasculares adventicias. El vasoespasmo inducido por SAH en monos se ha asociado con una inmunorreactividad constitutiva de NOS disminuida en los nervios perivasculares alrededor de las arterias espásticas. El ARNm de la NOS endotelial también disminuyó en las arterias cerebrales de los monos 7 días después de la HSA. Por lo tanto, los datos sugieren que hay una reducción relativa en la síntesis de NO después de la HSA, además de una mayor degradación.

En resumen, la reducción del tono de NO alrededor de las arterias cerebrales inducida por la disminución de la expresión de NOS endotelial, así como por el aumento de las sustancias secuestrantes de NO en el espacio subaracnoideo, y una resistencia relativa a la vasodilatación inducida por NO en la HSA parece ser uno de los eventos clave. en el desarrollo del vasoespasmo. Por lo tanto, las intervenciones terapéuticas que mejoran la producción de NO endotelial pueden compensar estos cambios y revertir o reducir el vasoespasmo.

Las estatinas están aprobadas por la FDA principalmente como antihiperlipidémicos y reducen eficazmente el riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La simvastatina también está aprobada por la FDA para la prevención de accidentes cerebrovasculares. La reducción del riesgo, sin embargo, no se correlaciona con el grado de reducción de lípidos y se observa incluso en personas con niveles normales de lípidos. Las estatinas también son cerebroprotectoras en el accidente cerebrovascular. Mejoran las relajaciones dependientes del endotelio, aumentan el flujo sanguíneo cerebral, reducen el tamaño del infarto cerebral y mejoran el resultado neurológico del accidente cerebrovascular en animales normocolesterolémicos. Sus efectos protectores son independientes de la reducción de lípidos. Lo que es más importante, las estatinas regulan al alza la expresión de NOS endotelial. Esto, a su vez, mejora el flujo sanguíneo cerebral y reduce el tamaño del infarto en modelos experimentales. Además, el tratamiento con estatinas potencia la acción fibrinolítica endotelial e inhibe la agregación plaquetaria. Por lo tanto, las estatinas son excelentes candidatas para evaluar el vasoespasmo inducido por SAH.

Este estudio tiene un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. La inscripción anticipada es de 104 pacientes, 52 en simvastatina y 52 en el grupo de placebo, todos reclutados y estudiados en MGH. Suponiendo una diferencia del 27 % o más, la potencia de este estudio es del 88 % y alfa = 0,05.

Los criterios de inclusión y exclusión se resumen a continuación. Una vez inscritos, el personal de Research Pharmacy aleatoriza a los pacientes para que reciban placebo o 80 mg de simvastatina una vez al día, la dosis más alta de simvastatina utilizada clínicamente. Elegimos esta dosis para maximizar el efecto sobre el endotelio, que ha sido dependiente de la dosis en estudios experimentales. Los investigadores del estudio están cegados al grupo de tratamiento. Los pacientes son seguidos prospectivamente y reciben atención estándar para hemorragia subaracnoidea aneurismática. Los datos recopilados pertenecen al desarrollo de vasoespasmo y, por lo tanto, involucran signos vitales diarios, examen neurológico y neuroimagen de rutina. El desarrollo de vasoespasmo se determina con base en estudios Doppler transcraneales diarios, angiografía convencional (realizada de forma rutinaria dentro de los 7 días posteriores a la hemorragia subaracnoidea como tratamiento estándar) y examen neurológico. Las pruebas de función hepática junto con la CPK total se controlan al ingreso y una vez a la semana durante el tiempo que se continúa con el medicamento, para detectar la posible toxicidad del medicamento. La medicación se suspende si la CPK o las enzimas hepáticas están elevadas en más de 3 veces el límite superior del rango normal. Elevaciones de CPK debido a intervenciones quirúrgicas o percutáneas/endovasculares, o de fuentes cardíacas (es decir, acompañado de elevación de troponina con o sin cambios en el ECG), no se consideran indicaciones para la suspensión del fármaco.