Determinar la viabilidad de un ensayo clínico que compare anticoagulantes versus antiplaquetarios en el tratamiento agudo de pacientes con disección de la arteria cervical (CADISS)

S T. PAPEL DE CARTA CON MEMBRETE DE GEORGE

ESTUDIO DE FACTIBILIDAD DE CADISS (Estudio de Disección de la Arteria Cervical en Accidente Cerebrovascular) PROTOCOLO

Apuntar:

Determinar la viabilidad de un ensayo clínico que compare la terapia antiplaquetaria con la anticoagulación en el tratamiento agudo de pacientes con disección de la arteria cervical. Específicamente para abordar si:

1. Hay suficientes criterios de valoración clínicos para proporcionar el poder para determinar el efecto del tratamiento;
2. Se puede reclutar un número adecuado de pacientes.

La disección de las arterias carótida y vertebral es una de las principales causas de accidente cerebrovascular en personas < 50 años de edad, principalmente debido a la embolia del coágulo que sella el desgarro. En la actualidad, los médicos tratan a estos pacientes con anticoagulantes o medicamentos antiplaquetarios para prevenir más accidentes cerebrovasculares, pero ninguna terapia está basada en la evidencia. Los anticoagulantes pueden ser poderosos agentes antiembólicos, pero también son más peligrosos que la aspirina y potencialmente podrían fomentar una mayor disección. La mayoría de los estudios publicados están viciados por datos retrospectivos, sin referencia al número de pacientes en la cohorte del estudio original y no incluyen los principios críticos de aleatorización y "cegamiento".

Propuesta del presente estudio de 'factibilidad':

Los únicos datos prospectivos disponibles (1) sugieren que los anticoagulantes son más efectivos que los agentes antiplaquetarios para reducir más AIT y accidentes cerebrovasculares después de la disección, pero los números fueron pequeños y carecen de una confirmación estadística confiable. Este estudio no fue un ensayo controlado aleatorio y, por lo tanto, puede estar abierto a sesgo en la selección del tratamiento. Además, descubrió que la mayoría de los eventos recurrentes ocurren dentro del primer mes y, a partir de entonces, el número disminuye. Sobre estos datos fue necesario calcular un total de aproximadamente 1800 pacientes para un ensayo terapéutico de dos brazos.

Los autores de una revisión Cochrane anterior (2) que revisaron la literatura publicada disponible calcularon que se necesita un total de aproximadamente 2000 pacientes (1000 en cada brazo de tratamiento) para un ensayo aleatorio ciego de anticoagulantes versus agentes antiplaquetarios. Esto requeriría un estudio importante, probablemente internacional, que involucre a más de 50 centros, y sería una tarea costosa. Antes de comenzar un estudio de este tipo, es importante determinar si esto sería factible. Esto es particularmente importante para la disección carotídea y vertebral, que es un diagnóstico frecuentemente pasado por alto, al menos durante la fase aguda. Los datos limitados de los resultados de la historia natural sugieren que el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente y AIT después de la disección carotídea y vertebral solo aumenta notablemente durante la primera semana o el mes (1, 3) y, por lo tanto, la identificación temprana y el reclutamiento de pacientes son esenciales si se quiere lograr algún efecto del tratamiento. demostrado.

Por estas razones, un estudio de factibilidad es esencial antes de cualquier ensayo clínico a gran escala. Específicamente, dos cosas necesitan ser determinadas. En primer lugar, si se puede reclutar un número suficiente de pacientes con suficiente antelación de los centros participantes. En segundo lugar, en vista de los datos limitados sobre la tasa de AIT recurrente y accidente cerebrovascular en pacientes con disección reciente, necesitamos más datos para obtener una estimación sólida del riesgo temprano para informar los cálculos de potencia para un estudio a gran escala.

Una encuesta informal preliminar realizada por Clinical Neurosciences, St. George's University of London, en asociación con la Asociación de neurólogos británicos, ha indicado que al menos 27 neurólogos/médicos especialistas en accidentes cerebrovasculares en todo el Reino Unido estarían interesados ​​en colaborar e inscribir a pacientes consecutivos que den su consentimiento en tales un estudio que compara la anticoagulación o la terapia antiplaquetaria.

Métodos:

Este será un estudio aleatorizado, multicéntrico, simple ciego, que comparará la terapia antiplaquetaria con la anticoagulación para pacientes con disección carotídea y vertebral. El reclutamiento debe ser dentro de los siete días del inicio de los síntomas.

Criterios de inclusión:

1. Disección de la arteria carótida o vertebral extracraneal con inicio de síntomas en los últimos 7 días. Esto incluye:

   1. AIT ipsilateral o accidente cerebrovascular
   2. Síndrome de Horner ipsilateral o dolor de cuello con fecha de inicio conocida
2. Evidencia por imágenes de disección definitiva o probable en imágenes por resonancia magnética (MRI)/angiografía por resonancia magnética (MRA), angiografía por tomografía computarizada (CTA) o ultrasonido (los pacientes pueden aleatorizarse inicialmente solo con ultrasonido, pero se necesita confirmación posterior por MR o CTA)

Criterio de exclusión:

1. Disección de la arteria cerebral intracraneal
2. Inicio de los síntomas después de 7 días
3. Contraindicaciones para los agentes antiplaquetarios o la terapia anticoagulante
4. Negativa del paciente a dar su consentimiento
5. Pacientes que se someten a angioplastia y colocación de stent o cirugía para el tratamiento de su disección.

Tratamiento:

Los pacientes serán aleatorizados para recibir tratamiento antiplaquetario o anticoagulante asignados de forma ciega simple y continuados durante seis meses.

1. Terapia antiplaquetaria: Aspirina 75-300 mg diarios, aspirina y dipiridamol o clopidogrel solo
2. Anticoagulación con heparina (ya sea heparina no fraccionada o una dosis terapéutica de heparina de bajo peso molecular) seguida de warfarina con el objetivo de un INR en el rango de 2.5-4. Se pueden utilizar protocolos locales para la terapia con heparina.

Variable principal:

Accidente cerebrovascular ipsilateral, accidente isquémico transitorio o muerte vascular dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización

Punto final secundario:

1. AIT y accidente cerebrovascular en otros territorios vasculares cerebrales
2. Recanalización en repetición de imagen a los 6 meses.

Protocolo de imagen:

El diagnóstico de disección se basa en diferentes modalidades en diferentes centros. Los centros deben utilizar su protocolo de imágenes habitual para diagnosticar la disección. El diagnóstico basado en MRI con imágenes transversales a través de la pared de la arteria, MRA, angiografía por CT, angiografía intraarterial y ultrasonido (luego confirmado por MR o CTA) son todos aceptables.

Los pacientes pueden ser aleatorizados si el radiólogo de HQ (Dr. Clifton) está de acuerdo en que el diagnóstico es probable o definitivo. Se deben registrar copias impresas de las imágenes para lectura central.

El análisis primario incluirá solo a aquellos pacientes que se considere que tienen una disección probable o definitiva en la lectura central de las copias impresas.

Aleatorización:

La aleatorización se realizará mediante un servicio de aleatorización de 24 horas proporcionado por la Unidad de Investigación de Servicios de Salud de la Universidad de Aberdeen.

El investigador local se comunicará personalmente con este servicio al 0800 387 4444 y el Centro le dará al investigador un número de código, conocido únicamente por el centro de aleatorización y el investigador local.

Gestión de ensayos:

El estudio será coordinado desde Neurociencia Clínica en St. George's, Universidad de Londres. Los co-investigadores principales son el profesor John Norris y el profesor Hugh Markus. El investigador neurorradiológico principal, responsable de la evaluación de las copias impresas de las imágenes, es el Dr. Andrew Clifton. El ensayo será coordinado por un becario clínico financiado por una subvención de proyecto de The Stroke Association.

Referencias

1. Beletsky V, Nadareishvili Z, Lynch J, Shuaib A, Woolfenden A, Norris JW; Canadian Stroke Consortium (2003) Disección arterial cervical; ¿Tiempo para un ensayo terapéutico? Carrera Dec; 34(12)2856-60
2. Lyrer P, Engelter S. Fármacos antitrombóticos para la disección de la arteria carótida. Revisión Cochrane Oxford, Reino Unido. Biblioteca Cochrane 2002. Número 1
3. Biousse V, D'Anglejan-Chatillon J, Touboul PJ, Amarenco P, Bousser MG (1995) Evolución temporal de los síntomas en las disecciones de la arteria carótida extracraneal. Una serie de 80 pacientes Accidente cerebrovascular Feb; 26(2)