Administración conjunta de testosterona con inhibidores de la PDE5 en pacientes con disfunción eréctil que no responden a los inhibidores de la PDE5 solos

Diseño y metodología: Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de los efectos de la coadministración de testosterona con el inhibidor de la PDE 5 tadalafilo en pacientes con DE que no responden a los inhibidores de la PDE 5 solos.

Los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos paralelos: el grupo Control (tadalafilo más placebo) y el grupo de Prueba (tadalafilo más testosterona).

El estudio tuvo una duración máxima de 16 semanas para cada paciente y se dividió en dos partes:

• Fase de preinclusión: período de cuatro semanas desde la visita 1 (V1) a la V2 donde los pacientes recibieron una dosis de 10 mg de tadalafil por día. La no respuesta al tadalafilo se evaluó mediante el diario SEP, el cuestionario IIEF y el GAQ. Los pacientes debían intentar tener relaciones sexuales al menos cuatro veces durante esta fase. Los no respondedores fueron aleatorizados en V2.
• Fase de tratamiento: período de 12 semanas desde el día siguiente a V2 a V5 con visitas en las semanas 8, 12 y 16. La respuesta del paciente se evaluó mediante el diario SEP, los cuestionarios IIEF y AMS y el GAQ en cada visita. Los pacientes debían aplicar el gel de testosterona o placebo en la piel una vez al día, preferiblemente por la mañana. Existía la opción de aumentar la dosis de testosterona o placebo en V3 o V4 si el paciente presentaba una respuesta clínica subóptima (el paciente se sentía insuficientemente mejorado y alcanzaba puntuaciones inferiores a 5 en las preguntas 3 o 4 del IIEF).

Producto de prueba. Los productos administrados durante este estudio están autorizados con los nombres de Cialis (tadalafil) y Androgel y Testogel (gel de testosterona).

Todos los pacientes fueron tratados con comprimidos de tadalafilo de 10 mg una vez al día durante la fase de preinclusión de cuatro semanas y luego, si se aleatorizaron, durante la siguiente fase de tratamiento de 12 semanas.

Los pacientes del grupo de prueba fueron tratados con sobres de 5 g de gel de testosterona (50 mg de testosterona) una vez al día durante la fase de tratamiento de 12 semanas, con la opción de aumentar a dos sobres de 5 g (100 mg de testosterona) por día desde V3 o V4 si el paciente tuvo una respuesta clínica subóptima (el paciente se sintió insuficientemente mejorado y obtuvo puntajes inferiores a 5 para las preguntas 3 o 4 del cuestionario IIEF). Los pacientes del grupo de control recibieron sobres de 5 g de gel de placebo una vez al día durante la fase de tratamiento de 12 semanas, nuevamente con la opción de aumentar a dos sobres de 5 g por día desde V3 o V4.

métodos de estadística

1. Estadísticas descriptivas:

   1. Las variables categóricas se resumieron utilizando estadísticos de frecuencia clásicos: número de observaciones no faltantes (N) y porcentajes (%) por categorías. Los porcentajes se calcularon dentro de cada grupo de tratamiento sobre el número de observaciones que no faltaban y se mostraron usando un decimal.
   2. Las variables continuas se resumieron utilizando estadísticas cuantitativas estándar. número de observaciones no perdidas (N), media, desviación estándar (DE), mediana y rango (valores mínimos y máximos observados).

   También se especificó el número de observaciones faltantes (N faltantes). El intervalo de confianza (IC) del 95% se mostró cuando fue relevante.

2. Análisis inferenciales: Las comparaciones entre los grupos de tratamiento fueron bilaterales. El nivel de significación se fijó en 0,050. Todos los valores de p se redondearon a tres lugares decimales. Los análisis inferenciales principales utilizaron una de las siguientes pruebas:

   1. Prueba de chi doble o prueba exacta de Fisher que compara las distribuciones de una variable categórica entre el nivel de un factor (p. brazo de tratamiento), en referencia a las distribuciones teóricas. Cuando al menos una frecuencia teórica es inferior a 5, se utilizó la prueba exacta de Fisher en lugar de la prueba Chi dos.
   2. Análisis de varianza (ANOVA): comparación de los valores medios de una variable cuantitativa continua entre el nivel de factores categóricos (p. grupo de tratamiento, centro)
   3. Análisis de covarianza (ANCOVA) ANOVA ajustado por el grupo de tratamiento y los efectos del centro y el valor inicial como covariable: el criterio principal de eficacia se analizó mediante un ANCOVA, incluida la covariable "valor inicial del criterio principal" y el factor "grupo de tratamiento". El ANCOVA estimó la diferencia entre los dos tratamientos así como su IC del 95% bilateral.

Resumen y conclusiones

Resultados de eficacia:

De los 173 pacientes incluidos en este estudio, 35 fueron retirados prematuramente. Por lo tanto, 138 pacientes completaron el estudio. La población ITT estuvo compuesta por 167 pacientes y la población PP por 120; Se excluyeron 47 pacientes de la población ITT por desviaciones importantes del protocolo.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de testosterona y placebo en lo que respecta al criterio principal en las poblaciones ITT o PP. La puntuación EFD del cuestionario IIEF aumentó entre el inicio (V2 para resultados de eficacia) y el punto final (V5 o visita de retiro) para ambos grupos, lo que indica una mejora general en la función eréctil durante el estudio.

Aparte de los niveles hormonales, no hubo diferencias estadísticamente significativas para ninguno de los criterios secundarios en las poblaciones ITT o PP. Como era de esperar, para ciertas hormonas hubo diferencias significativas entre los dos grupos (testosterona total (TT), testosterona biodisponible (BT), dihidrotestosterona (DHT), estradiol, hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH), FT calculada ( cFT) y BT calculado (cBT)). También se encontraron diferencias significativas para todas estas hormonas para los respondedores al tratamiento.

No hubo diferencia estadísticamente significativa para el análisis adicional; el porcentaje de intentos exitosos de relaciones sexuales entre los que respondieron al tratamiento fue similar entre los grupos.

En V2, después de la fase de preinclusión de cuatro semanas de tratamiento con tadalafilo solo, la tasa de respuesta fue del 17,0 % y la tasa de pacientes con una puntuación > 26 para la EFD del IIEF, es decir, que se consideró que ya no tenían DE, fue del 14,8. % Para todos los dominios del IIEF, la puntuación fue más alta en V2 que en V1, lo que indica un aumento en la función eréctil después de la fase inicial. Casi la mitad de los pacientes seleccionados (44,8%) pensaban que el tratamiento con tadalafil había mejorado sus erecciones. Sin embargo, los resultados de estos análisis exploratorios pueden estar sesgados, ya que se realizaron en la población seleccionada (que respondió al IIEF tanto en V1 como en V2) y no en la población aleatoria.

Se realizaron análisis exploratorios adicionales para determinar el umbral de testosterona a partir del cual se obtendría una posible mejora con el gel de testosterona. Los resultados de estos análisis encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos, a favor del grupo de prueba, en los pacientes ITT con un nivel de TT de 3 ng/ml o menos al inicio del estudio. Los resultados incluyeron un aumento significativamente mayor en el criterio primario (puntuación EFD) en V4 (p=0,027), después de 8 semanas de gel de testosterona, y mejoras significativamente mayores en varios criterios secundarios. Para el cuestionario IIEF: se mostraron mejoras significativas en la puntuación del Dominio de Función Orgásmica en V4 (p=0,028), en el Dominio de Satisfacción con las Relaciones Sexuales en V4 (p=0,005), en el Dominio de Satisfacción General al final (p=0,046) y en la puntuación total del IIEF en V4 (p=0,008). Para el diario SEP se mostró un aumento significativamente mayor en la tasa de intentos de coito con penetración vaginal (SEP 2) en V4 (p=0,033), y en la tasa de coitos totalmente exitosos (SEP 3) en V4 (p= 0,038) y punto final (p=0,006). Estos resultados sugieren que el gel de testosterona mejoró significativamente la función eréctil en comparación con el gel de placebo en pacientes con disfunción eréctil que no responden a los inhibidores de la PDE5 con un nivel inicial de testosterona de 3 ng/ml o menos, y que este efecto es perceptible a partir del segundo mes de administración. (evaluaciones hechas en V4).

Resultados de seguridad En general, 61 de los 173 pacientes de la población de seguridad (35,3 %) experimentaron al menos un EA durante el estudio (se informaron 111 EA en total) con más EA informados en el grupo de control que en el grupo de prueba. En la población de Seguridad, se registraron 32 EA previos al tratamiento en 23 pacientes (13,3 %) sin diferencias significativas entre los grupos.

Durante el estudio, se registraron un total de 79 EA emergentes en 53 pacientes (30,6%), 34 EA en 22 pacientes del grupo de prueba y 45 EA en 31 pacientes del grupo de control. Todos los EA fueron de intensidad leve o moderada, excepto cuatro EA considerados graves, todos notificados en el grupo Test (neumopatía, arritmia, obstrucción intestinal y exacerbación del dolor de espalda). Este último fue el único EA grave relacionado con uno de los productos del estudio.

Cinco EA emergentes se consideraron graves para tres pacientes del grupo de prueba (estenosis coronaria y diabetes, neumopatía y arritmia y obstrucción intestinal). Estos SAE no estaban relacionados con el producto del estudio. El paciente con obstrucción intestinal fue retirado del estudio después de V4.

Un total de 11 pacientes (cuatro del grupo Test -diabetes alterada por la corticoterapia, prurito, obstrucción intestinal, náuseas- y siete del grupo Control) fueron retirados del estudio por un EA.

Conclusiones En conclusión, en este estudio, el gel de testosterona no mejoró la eficacia del tadalafilo en una población de pacientes con DE con un nivel de testosterona bajo o entre bajo y normal (TT < 4 ng/ml o BT < 1 ng/ml) que no respondieron a tadalafil 10 mg una vez al día solo. Sin embargo, análisis exploratorios adicionales encontraron mejoras significativas con tadalafilo más gel de testosterona en comparación con tadalafilo más gel de placebo en un subgrupo de la población ITT restringida a aquellos pacientes con un nivel sérico de TT <3 ng/ml al inicio. Estos resultados concuerdan con la literatura científica, que sitúa el umbral por debajo del cual un hombre puede ser considerado hipogonadal (deficiente en testosterona) en 3 ng/ml (y no en nuestro criterio de inclusión de 4 ng/ml).