Nuevas estrategias de terapia inmunomoduladora en artritis crónica reactiva

Antecedentes del estudio La artritis reactiva entérica (ReA) es una manifestación extraintestinal de una infección de la mucosa del colon causada por enterobacterias. Al menos en los cursos crónicos de ReA se puede suponer una persistencia bacteriana que es más probable que se localice en la mucosa del colon o en los ganglios linfáticos asociados al colon. La persistencia de bacterias podría deberse a una respuesta inmune insuficiente del t-helper.

Por otro lado, la persistencia del patógeno en sí podría ser inofensiva y la patología inmunitaria local podría ser causada por una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad. El proyecto en cuestión evaluará si 1.) la estimulación inmunitaria o la supresión inmunitaria es la mejor terapia para la artritis reactiva crónica y 2.) la artritis reactiva entérica se basa en la persistencia bacteriana o en una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad.

Al obtener estos datos, esperamos poder sacar conclusiones sobre la patogénesis y las terapias de otras infecciones que afectan la mucosa.

La ReA ocurre después de una infección del intestino (ReA entérica) o después de una infección urogenital causada por clamidia (ReA urogenital). Ambas formas de ReA están estrechamente relacionadas desde el punto de vista patogénico e inmunológico y se tratan como una sola entidad.

Los pacientes inscritos en el ensayo con ReA entérica (colon como posible ubicación de la persistencia bacteriana), no aquellos con ReA urogenital (ubicación de la persistencia bacteriana desconocida) se someten a una colonoscopia antes y después del período de tratamiento para obtener biopsias de colon para un análisis posterior.

Los pacientes con afectación de la rodilla (artritis de la rodilla) se someten a una artroscopia antes y después del período de tratamiento para obtener biopsias sinoviales para un estudio posterior.

Los datos recopilados recientemente por nuestro grupo sobre pacientes con espondilitis anquilosante en tratamiento con infliximab o etanercept han demostrado que el potencial de las células T CD4 y CD8 positivas para producir interferón gamma (IFN gamma) o factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) después del antígeno La estimulación específica o inespecífica se redujo claramente con el tratamiento con infliximab, mientras que este potencial aumentó con el tratamiento con etanercept.

En el contexto de los datos recopilados recientemente sobre la enfermedad de Crohn, se puede suponer que al unirse no solo al TNF-alfa soluble sino también al TNF-alfa asociado a la membrana, infliximab induce la apoptosis de las células T, mientras que etanercept no induce apoptosis. Estos resultados podrían explicar por qué infliximab pero no etanercept es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Además, la inducción de apoptosis podría explicar por qué la terapia con infliximab se asocia con una mayor incidencia de tuberculosis en comparación con etanercept.

Por medio de FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia) queremos examinar si los agentes bloqueadores de TNF en pacientes con ReA crónica inducen una supresión de células T y comparar el patrón de citocinas de células T positivas para CD4 y CD8 de pacientes tratados con infliximab con el patrón de citocinas de células T positivas para CD4 y CD8 de pacientes tratados con etanercept.

La comparación de ambas terapias, infliximab y etanercept, es de especial interés, porque ambos bloqueadores del TNF obviamente tienen un perfil activo diferente, así como diferentes efectos secundarios.

Antecedentes de dosificación Ciprofloxacina 2 x 500 mg p.o. diariamente es la terapia convencional para el tratamiento de infecciones con enterobacterias.

Se han realizado con éxito ensayos clínicos con infliximab 5 mg/kg en pacientes con espondilitis anquilosante. Se han utilizado dosis de infliximab de 1 a 10 mg/kg para tratar con éxito a pacientes con artritis reumatoide. Una dosis de 5 mg/kg fue más efectiva que 1 mg/kg, pero 10 mg/kg fue solo un poco mejor. Infliximab ha sido aprobado para la indicación de artritis reumatoide y espondilitis anquilosante.

Ensayos clínicos con etanercept 25 mg s.c. 2 x por semana en pacientes que sufren de espondilitis anquilosante y artritis reumatoide se han realizado con éxito y eficacia. Etanercept ha sido aprobado para la indicación de espondilitis anquilosante, artritis reumatoide y artritis psoriásica.

Para tratar pacientes que padecen tuberculosis que no responden a la terapia antituberculosa convencional IFN-g (interferón-gamma) 3 x 100 - 150 µg/semana s.c. ha sido administrado con éxito.

En un ensayo clínico para evaluar la eficacia en la artritis reumatoide, se administraron 50 µg de IFN-g diariamente durante las tres primeras semanas y en días alternos en la última semana.

Los pacientes que reciben terapia estándar (sulfasalazina, metotrexato, leflunomida) son tratados con dosis comunes de estos medicamentos que se deducen del tratamiento común de la artritis reumatoide.

Antecedentes para la selección de pacientes El 80 % de los pacientes que padecen ReA aguda se curan en un plazo de 6 meses. Alrededor del 40% de los pacientes tienen síntomas graves durante más de 6 meses y alrededor del 20% desarrollan un curso crónico de artritis.

Lamentablemente, estos pacientes con AR crónica no reciben el tratamiento suficiente con los medicamentos disponibles (AINE, metotrexato, sulfasalazina, leflunomida).

Los pacientes que se inscriban en este ensayo deben tener una artritis reactiva crónica definida (duración de la enfermedad de al menos 12 meses), un dolor articular de > 4 (escala analógica visual, 0-10), una demanda constante de AINE y una artritis activa que afecte al menos una articulación.