Respuesta a Fenilcetonuria a Tetrahidrobiopterina (BH4)

La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno autosómico recesivo causado por un defecto en la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH). esta incidencia de PKU en los EE. UU. es de aproximadamente 1:15 000 nacimientos. La enfermedad es panétnica con mayor prevalencia entre individuos de ascendencia europea. Recientemente, varios pacientes con PKU mostraron una marcada disminución en sus niveles de Phe en la sangre cuando se les administró por vía oral el cofactor de PAH, la tetrahidrobiopterina (BH4). Todos estos pacientes tenían mutaciones en PAH mientras que el metabolismo de BH4 era normal. Estas observaciones fueron confirmadas por varios centros, incluido un estudio piloto realizado en nuestras instituciones. En el estudio de nuestros centros, hemos identificado 21 de 36 pacientes evaluados que respondieron favorablemente a BH4.

Reconociendo las dificultades con la dieta restringida en fenilalanina, una Conferencia de Consenso de los NIH sobre la PKU celebrada en 1999 alentó a explorar diferentes modalidades para tratar la PKU, y la BH4 se encuentra entre estas modalidades. Esta propuesta es un estudio multicéntrico, doble ciego, con control de placebo y de tres años de duración. Se administrará una carga oral de 10 mg/kg de BH4 a los pacientes con PKU para identificar aquellos que respondan con una disminución de la Phe en sangre mayor o igual al 30 %. La Phe en sangre, la tirosina y la ingesta dietética se determinarán en el momento cero y 24 horas después de la carga. De este grupo de individuos sensibles a BH4, treinta y seis se inscribirán en el estudio doble ciego. los sujetos serán aleatorizados al tratamiento del grupo placebo. Aquellos que ingresen al ensayo tendrán evaluaciones de tiempo cero que incluyen Phe y tirosina en sangre, ingesta dietética, examen físico, función renal, función hepática y hemograma completo (CBC). Las ingestas de Phe y tirosina y dieta, dos antes del estudio y el tiempo cero, se promediarán y se utilizarán como medidas de referencia.

Los sujetos serán asignados al azar para tomar 10 mg/kg de BH4 por vía oral o un placebo sin BH4. La Phe en sangre, la tirosina y la ingesta dietética se obtendrán cada dos semanas durante el período de estudio de 12 semanas. La función hepática y renal y los CBC se obtendrán mensualmente. Se evaluarán y anotarán los efectos secundarios. Se indicará a los sujetos que registren diarios de dieta de dos días antes de la toma de muestras de Phe en sangre durante todo el estudio. El NIH Consensus Report sugiere mantener la Phe en sangre < 36 umol/l cuando es menor de 12 años o hasta 900 umol/l después de los 12 años. Estos niveles se utilizarán para determinar los puntos finales de eficacia del estudio. Al final de los tres meses, se realizará Phe y tirosina en sangre, ingesta dietética, examen físico, función renal, función hepática y hemograma completo. En este momento se determinará la eficacia de BH4 y todos los sujetos continuarán con un tratamiento abierto de 12 semanas con BH4 (10 mg/kg/día), con evaluaciones recopiladas como en la primera fase del estudio. Después de que el sujeto haya tenido ambas fases, se le dará seguimiento durante 3 meses adicionales. La prueba adicional de 3 meses con BH4 proporcionará datos de seguridad a largo plazo de 18 sujetos que tomaron BH4 tanto en la primera como en la segunda fase de manera continua.