Estudios de metilfenidato para la vulnerabilidad del abuso de drogas Genética molecular

Objetivos científicos. Nosotros y otros ahora hemos identificado varias regiones cromosómicas humanas que contienen marcadores genéticos que se han asociado con la vulnerabilidad al abuso/dependencia de sustancias en varias poblaciones humanas diferentes (Uhl et al, 2002). Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos biológicos o conductuales por los cuales las características genéticas moleculares específicas aumentan los riesgos de trastornos por drogas. Este protocolo pondrá a prueba las hipótesis de que las diferencias individuales mediadas genéticamente en las respuestas agudas a las sustancias de abuso contribuyen a los mecanismos a través de los cuales las variantes alélicas humanas específicas influyen en las diferencias individuales en la vulnerabilidad al abuso/dependencia de drogas. Este protocolo caracterizará las diferencias individuales en las respuestas al metilfenidato oral (30 mg) (también conocido como Ritalin). Hemos elegido este agente debido a a) su amplio uso clínico, b) sus riesgos de moderados a bajos, que en gran medida se comprenden bien como resultado de este uso generalizado, y c) su utilidad previa para nosotros y para otros como una prueba de recompensa actividades del sistema en, por ejemplo, pacientes con lesiones cerebrales dopaminérgicas (Persico et al 1998). Hemos elegido esta dosis debido a: a) nuestro éxito previo con esta dosis, incluso en una población clínica con lesiones cerebrales (Persico et al 1998) b) nuestro trabajo preliminar con estudios de genes candidatos en individuos a los que se les administró dosis orales de hasta 60-70 mg (GRU et al, en preparación) c) consultas con otros trabajadores en el campo que aconsejan el uso de esta dosis y que han usado dosis de 0,5 mg/kg por vía intravenosa en trabajos anteriores con pocos eventos adversos informados (Volkow et al, 2003) .

Estudiaremos individuos que son seleccionados en base a sus genotipos. Probaremos la hipótesis de que los individuos que muestran combinaciones de las variantes alélicas asociadas con el abuso y/o con la resistencia en diferentes loci genómicos que nosotros y otros hemos asociado reproduciblemente con el abuso de sustancias (Uhl et al 2002) diferirán en sus respuestas agudas a administración de metilfenidato. También realizaremos análisis exploratorios de estos datos. Estudiaremos los genotipos de individuos que muestran respuestas de alto o bajo nivel a la administración oral de metilfenidato. Tanto la prueba de hipótesis como los aspectos exploratorios de este estudio nos permitirán identificar qué variantes genéticas humanas asociadas con la adicción pueden alterar las respuestas subjetivas y fisiológicas a la administración de metilfenidato.

Método. Estudiaremos a los participantes anteriores en el estudio n.º 148 (90-DA-N448) que ya hayan dado su consentimiento para volver a contactarse con el personal del NIDA. Seleccionaremos a las personas que son elegibles para participar en el estudio en función de sus genotipos en los marcadores cuyos alelos difieren entre los adictos a las drogas (aquellos que informan un uso significativo durante la vida y la dependencia de al menos una sustancia ilegal) y los controles (individuos que no han tenido un uso significativo durante la vida de cualquier sustancia adictiva). sustancias) así como variantes alélicas en genes expresados ​​en circuitos de recompensa. Los pacientes recibirán exámenes médicos y psiquiátricos. Los participantes voluntarios elegibles tendrán una sesión de estudio de un día en la que recibirán un placebo oral y metilfenidato oral (30 mg) de manera simple ciego. Este diseño se eligió para permitir la participación en el estudio de una fracción mayor de participantes elegibles que aquellos que probablemente darían su consentimiento para estadías hospitalarias y diseños más prolongados. Los efectos subjetivos del metilfenidato, los niveles plasmáticos de metilfenidato y la frecuencia cardíaca se evaluarán periódicamente antes y durante 4 horas después de la administración del fármaco. El metilfenidato se eligió como sonda porque: (1) su mecanismo de acción involucra directamente las vías de recompensa monoaminérgicas centrales, incluida la inhibición del transportador de dopamina y norepinefrina, (2) existe una experiencia clínica tan amplia con el fármaco que se sabe que tiene efectos secundarios significativos. de baja frecuencia en poblaciones amplias (3) hay diferencias individuales en las respuestas subjetivas de metilfenidato documentadas en varios tipos de estudios, incluidos los estudios de pacientes con parkinson y controles previamente informados por nuestro grupo.

Hipótesis. Proponemos una hipótesis de dos colas de que las respuestas subjetivas de EVA de gusto al metilfenidato serán diferentes en aquellos individuos con múltiples características genéticas candidatas que están relacionadas con una mayor vulnerabilidad al abuso/dependencia de sustancias en comparación con los controles emparejados con pocas de estas características genómicas. La confianza será mayor para aquellas asociaciones que sean consistentes entre los participantes caucásicos/europeos americanos y afroamericanos, una réplica interna integrada en este diseño.

Beneficios. Los resultados tendrán implicaciones importantes para los posibles mecanismos por los cuales la vulnerabilidad genética al abuso de sustancias (particularmente psicoestimulantes) se expresa en humanos. Los hallazgos también se relacionarán con los predictores genéticos de la respuesta al metilfenidato, que pueden ser importantes para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la narcolepsia y otros trastornos clínicos en los que se usan terapéuticamente fármacos de esta clase.

Riesgos. El metilfenidato también se conoce como Ritalin y se prescribe comúnmente para una serie de condiciones clínicas, incluido el síndrome de hiperactividad/déficit de atención. El fármaco ha sido utilizado por muchas personas con pocas complicaciones graves. Las personas que usan este medicamento durante largos períodos de tiempo pueden mostrar nerviosismo y cambios en el sueño. Erupciones cutáneas, supresión del apetito, náuseas, mareos, palpitaciones cardíacas, cambios en el pulso y el ritmo cardíaco, dolor de cabeza, movimientos anormales, somnolencia, dolor torácico, dolor abdominal, cambios en la función hepática, cambios en las células sanguíneas y cambios en el pensamiento también se han informado raramente en individuos. que usan esta droga crónicamente. Una revisión de pacientes que tomaban una dosis de tratamiento de metilfenidato para el TDAH reveló eventos adversos cardiovasculares graves en pacientes con problemas o defectos cardíacos graves subyacentes e informes de accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos en adultos con ciertos factores de riesgo (es decir, presión arterial alta no tratada y antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias). Otra revisión de pacientes que tomaban una dosis de tratamiento de metilfenidato para el TDAH reveló un ligero aumento del riesgo (alrededor de 1 por 1000) de eventos adversos psiquiátricos relacionados con el medicamento, como escuchar voces, sospechar sin motivo o volverse maníaco, incluso en pacientes que No tenía problemas psiquiátricos previos. Otros riesgos moderados a mínimos para los participantes incluyen los riesgos del cateterismo venoso y la extracción de sangre, incluido el dolor, los hematomas y el sangrado, y los riesgos de la confidencialidad. Minimizaremos cada uno de estos riesgos más que mínimos mediante criterios de exclusión apropiados, exámenes médicos, uso de dosis bajas/moderadas de medicamentos, evaluación antes del alta, disponibilidad de taxi para regresar a casa, métodos asépticos, pequeñas cantidades totales de sangre extraída, mínimo estándar procedimientos de registro de riesgos, datos codificados, bloqueados y Certificación de Confidencialidad de esta obra.