DOXIL para Terapia de Consolidación en Cáncer de Ovario.

Si bien la mayoría de las pacientes con cáncer de ovario avanzado responderán bien al régimen de quimioterapia inicial de taxol/platino, estas respuestas son generalmente de duración limitada. Incluso las mujeres que tienen una respuesta completa definida quirúrgicamente a la quimioterapia inicial tienen una tasa de recurrencia >50 % en la enfermedad en estadio III. Una vez que el cáncer de ovario ha recidivado, es raro que la cura sea posible, por lo tanto, existe una necesidad crítica de definir nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento del cáncer de ovario. La quimioterapia de consolidación es una estrategia posible. La estrategia detrás de la quimioterapia de consolidación instituye la quimioterapia de segunda línea inmediatamente después de una respuesta clínica pero antes de la evidencia de recurrencia. Esta estrategia ha ganado popularidad entre muchos oncólogos, como consecuencia de los resultados de GOG 178, un gran estudio realizado por el Southwest Oncology Group y el Gynecologic Oncology Group. GOG 178 se propuso explorar tanto la eficacia como la tolerabilidad del paciente en el entorno de consolidación. Además, el objetivo del estudio GOG 178 fue comparar dos duraciones diferentes del tratamiento de consolidación utilizando la consolidación con taxol en pacientes clínicamente NED con cáncer de ovario después de la quimioterapia primaria con carbo/taxol. Los resultados de GOG178 sugirieron que un curso más prolongado (12 frente a 3 ciclos de paclitaxel) proporcionó a los sujetos una mediana de supervivencia libre de progresión más prolongada (28 frente a 21 meses). Este ensayo se cerró antes de tiempo debido a una SLP estadísticamente mejorada en sujetos que recibieron un régimen de 12 meses de paclitaxel frente al régimen de 3 meses. Desafortunadamente, nunca sabremos definitivamente si esta SLP mejorada se traduce en una mejor supervivencia para las pacientes con cáncer de ovario. Una limitación de este régimen es el efecto secundario acumulativo ya veces irreversible de la neuropatía. Se seleccionó Doxil en este ensayo de consolidación debido al éxito documentado en el entorno de segunda línea con pacientes con cáncer de ovario sin secuelas negativas a largo plazo, como neuropatía. El antibiótico antraciclina doxorrubicina tiene un amplio espectro de acción antineoplásica y un grado correspondientemente generalizado de uso clínico. Además de su función en el tratamiento del cáncer de ovario, la doxorrubicina está indicada en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin, el carcinoma hepatocelular y gástrico, el cáncer de células pequeñas de pulmón, sarcomas de tejidos blandos y óseos, así como el cáncer de la mama, la vejiga y la tiroides. Desafortunadamente, la toxicidad limita la actividad terapéutica de la doxorrubicina y puede impedir la dosificación adecuada.

La formulación convencional del fármaco se elimina rápidamente del torrente sanguíneo y tiene un volumen de distribución muy grande, lo que puede contribuir a la toxicidad del fármaco. En general, se deben evitar las dosis acumulativas altas de doxorrubicina debido al potencial de cardiotoxicidad, mientras que las dosis individuales a menudo están limitadas por la mielosupresión. La alopecia típicamente se desarrolla y persiste durante todo el tratamiento. Las náuseas y los vómitos agudos intensos, la estomatitis y la esofagitis son efectos adversos adicionales de la doxorrubicina que pueden requerir una reducción de la dosis o la suspensión del fármaco. Una formulación de doxorrubicina con tolerabilidad mejorada podría aumentar la relación terapéutica del fármaco y, por lo tanto, mejorar su eficacia.

La encapsulación liposomal de doxorrubicina puede reducir tanto la administración inespecífica del fármaco a los tejidos normales como los altos niveles plasmáticos máximos de fármaco libre responsables de su toxicidad. Al mismo tiempo, una formulación liposomal puede administrar doxorrubicina a los tumores con una especificidad mejorada. Doxil es una formulación de doxorrubicina en la que el fármaco está encapsulado en liposomas (liposomas Stealthâ) que escapan al reconocimiento y la absorción instantáneos por parte del sistema de fagocitos mononucleares. Como resultado, la formulación tiene un tiempo de circulación prolongado, y los liposomas eventualmente pueden extravasarse a través de los vasos anormalmente permeables característicos de muchos tumores. Una vez concentrados en los tumores, los liposomas de Doxil pueden administrar altos niveles de doxorrubicina a las células malignas, sin afectar el tejido normal.1

Doxil está aprobado por la FDA para su uso en sujetos con cáncer de ovario cuya enfermedad progresó o reapareció después de la quimioterapia basada en platino y en sujetos con sarcoma de Kaposi del VIH. Doxil estableció su eficacia como agente único en el cáncer de ovario recurrente como resultado de tres estudios clínicos abiertos de un solo grupo de 176 sujetos con cáncer de ovario metastásico. Los sujetos de estos estudios recibieron Doxil a 50 mg/m2 infundidos durante una hora cada 3 o 4 semanas durante 3 a 6 ciclos o más en ausencia de toxicidad limitante de la dosis o progresión de la enfermedad. Doxil se ha utilizado durante varios años como agente de quimioterapia de segunda línea. En el estudio aleatorizado de fase III de sujetos con cáncer de ovario recurrente realizado por Gordon et al, hubo una reducción del 18 % en el riesgo de muerte para los sujetos tratados con Doxil (mediana de supervivencia de 62,7 semanas) en comparación con topotecán (mediana de supervivencia de 59,7 semanas). En sujetos sensibles al platino (que recurrieron después de más de seis meses), la reducción en el riesgo de muerte fue aún más dramática, se observó una reducción del 30 % en los sujetos que recibieron Doxil (mediana de supervivencia de 107,9 semanas) frente a topotecán (mediana de supervivencia de 70,1 semanas). ). En este ensayo, se administró Doxil 50 mg/m2 cada 28 días, lo que resultó en un 23,4 % de los sujetos con síndrome mano-pie (HFS) de grado 3 o 4. 4 El manejo de este efecto secundario incluyó aumentar el intervalo de dosificación y/o disminuir la dosis en un 25%. Hoy en día, Doxil 40 mg/m2 cada 28 días se usa comúnmente para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente. Rose et al informaron sus resultados de una revisión retrospectiva y observaron que la dosis de 40 mg/m2 cada 28 días minimiza la toxicidad sin sacrificar la eficacia.6

La experiencia nos ha enseñado que esta toxicidad se puede minimizar con la educación del paciente centrándose en la alteración de las actividades en el día anterior y 3-5 días después de la administración del fármaco. Otros efectos secundarios como supresión de la médula ósea, alopecia, náuseas, vómitos y fatiga son mínimos. Ha habido varios ensayos pequeños usando Doxil® semanal y quincenalmente en pacientes con cáncer, incluyendo cáncer de mama, gástrico, pancreático y de colon, en un intento de reducir la incidencia del síndrome mano-pie con resultados alentadores.

Este estudio evaluará la eficacia de Doxil en pacientes clínicamente NED con cáncer de ovario después de una terapia estándar basada en platino/taxano. Aplicar cada dosis de dos semanas de Doxil 20 mg/m2, ya que se espera que esto minimice el efecto secundario más problemático, HFS.