Estudio de inmunoglobulina y vacuna contra el virus de la fiebre amarilla

Este estudio ambulatorio aleatorizado y doble ciego está diseñado para determinar si la inmunoglobulina humana (IG) limitará la respuesta virémica a la vacuna contra la fiebre amarilla 17D ​​sin comprometer la inmunogenicidad. La vacuna contra la fiebre amarilla 17D ​​YF-VAX® se fabrica en los Estados Unidos. El IG, Gama STAN S/D®, se fabrica en los EE. UU. El estudio se llevará a cabo en 80 adultos sanos de 18 a 40 años de edad en los EE. UU. Los participantes serán asignados al azar para recibir YF-VAX® más solución salina (40 sujetos), o YF-VAX® más Gama STAN S/D® (40 sujetos). La dosis de Gama STAN S/D® será la utilizada para la prevención de la hepatitis A, es decir, 0,06 mL/kg. El lote de Gama STAN S/D® se habrá probado y se habrá demostrado que contiene anticuerpos neutralizantes de la fiebre amarilla con un índice logarítmico de neutralización de >0,7. Se administrará solución salina para cegar al administrador de la vacuna y al vacunado en cuanto a su grupo de tratamiento. Se utilizará un procedimiento de aleatorización estratificado para garantizar la distribución equitativa de los medicamentos del estudio a los participantes por género. La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán mediante la comparación de la incidencia de eventos adversos entre los dos grupos de tratamiento.

La hipótesis que se está probando es si la administración conjunta de anticuerpos contra la fiebre amarilla y la vacuna contra la fiebre amarilla (inmunización pasiva-activa) da como resultado una inmunización eficaz y reduce la viremia. La efectividad del uso de Gama STAN S/D® en combinación con YF-VAX® será evaluada por una reducción en la respuesta virémica en el vacunado. La viremia es una medida de la replicación del virus YF 17D en los tejidos del huésped, y la ausencia de viremia indica que se anula la replicación del virus en los tejidos del huésped. Se espera que la derogación de la replicación del virus limite el potencial de diseminación del virus y la invasión del virus y el daño a órganos vitales, incluidos el hígado y el cerebro. Los métodos utilizados para cuantificar la viremia serán la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y la formación de placas directas en monocapas de células Vero. Además, los sueros recolectados antes de la vacunación y en las extracciones de sangre después de la vacunación se analizarán en busca de anticuerpos neutralizantes de la fiebre amarilla para medir la inmunogenicidad. El método utilizado para detectar anticuerpos neutralizantes será una prueba de neutralización por reducción de placa (PRNT) realizada en cultivo de células Vero utilizando la técnica de virus de variación constante en suero estandarizada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (Beaty et al., 1989). El PRNT ha sido recientemente validado y utilizado para respaldar los ensayos clínicos de fase 3 de YF-VAX® (Monath et al. 2002a). El criterio principal de valoración será la comparación de la proporción de sujetos sin vacunación previa contra la fiebre amarilla en cada grupo de tratamiento que tienen el virus de la vacuna medible después de la vacunación. También se caracterizará la activación de las células T, la respuesta de las citocinas, la respuesta de las células dendríticas y la cinética y el fenotipo de las células asesinas naturales (NK).

Se excluirán los participantes del estudio que tengan afecciones médicas subyacentes significativas, antecedentes de sensibilidad a la IG o contraindicaciones establecidas para la vacuna contra la fiebre amarilla, incluida la inmunosupresión, el trastorno del timo, el embarazo o la hipersensibilidad al huevo. Estos criterios de exclusión representan las principales contraindicaciones para el uso de Gama STAN S/D® y todas las vacunas contra la fiebre amarilla, incluida la YF-VAX®.

El estudio consta de un Período de Selección y un Período de Tratamiento. Durante el período de selección (días -30 a -1), se obtiene el consentimiento informado, se evalúa la elegibilidad para ingresar al estudio y se realizan pruebas de referencia. Los sujetos que cumplen con todos los criterios de inclusión/exclusión son elegibles para ingresar al Período de tratamiento y se aleatorizan a uno de los dos grupos de tratamiento. El día 0, los sujetos recibirán YF-VAX® más solución salina o YF-VAX® más Gama STAN S/D®. Los sujetos regresan a la clínica para visitas diarias los días 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 30 y 91. La duración total de la participación de un sujeto individual es de aproximadamente 91 días.

Las evaluaciones de seguridad en sujetos vacunados incluyen informes de eventos adversos y evaluaciones de laboratorio clínico. Para garantizar un informe completo de los eventos adversos durante el intervalo de tiempo en el que se espera que ocurran los eventos adversos asociados con la vacunación contra la fiebre amarilla, se requerirá que los sujetos completen un diario de estudio para los días 0-28. El diario del estudio registrará tanto las reacciones locales (es decir, dolor, enrojecimiento e hinchazón) como las reacciones sistémicas (es decir, malestar general, dolor de cabeza, dolores musculares, fiebre, escalofríos, sarpullido, cansancio y otros síntomas generales). Estos son los principales síntomas y efectos secundarios asociados con la vacuna contra la fiebre amarilla 17D. En cada visita, el personal del estudio realizará evaluaciones clínicas y en los días 7, 14 y 30 el personal del estudio revisará la ficha del diario y hará un seguimiento de cualquier evento adverso que haya ocurrido desde la vacunación.

Un tamaño de muestra para la eficacia de 80 participantes, incluidos 40 sujetos en el grupo que recibió YF-VAX® más solución salina y 40 sujetos que recibieron YF-VAX® más Gama STAN S/D® proporciona una potencia del 80 % en una prueba unilateral con un nivel de significancia alfa de 0,05, asumiendo que el 93 % de los sujetos que no reciben inmunoglobulina exhibirán viremia detectable y una reducción del 35 % (al 61 % de los sujetos) después de la administración de inmunoglobulina.