Terapia con piruvato de sodio en pacientes con EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad que afecta a las vías respiratorias de conducción del tracto respiratorio y afecta al 5-10% de las personas en los Estados Unidos. La morbilidad y la mortalidad asociadas con esta enfermedad están aumentando tanto en los Estados Unidos como en todo el mundo (1). Los mecanismos implicados en la patogenia de la EPOC son complejos pero se puede clasificar como una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias caracterizada por un aumento de células inflamatorias (neutrófilos, macrófagos y linfocitos) tanto en la mucosa bronquial como en el líquido de lavado broncoalvaeolar (2) . Algunos de los muchos enfoques terapéuticos para controlar esta enfermedad incluyen varios compuestos inhalados, como broncodilatadores (es decir, agonistas beta) y tratamiento con esteroides tanto inhalados como sistémicos. Las terapias actuales no están exentas de efectos secundarios adversos. El propósito de este estudio es probar la seguridad y el valor terapéutico de un compuesto endógeno, el piruvato de sodio, con propiedades antiinflamatorias (antioxidante) en pacientes con EPOC.

Se ha demostrado que las especies reactivas de oxígeno (ROS), como el anión superóxido, el radical hidroxilo libre y el peróxido de hidrógeno, son tóxicas para varios tejidos de mamíferos (3), incluido el pulmón (4--6), y se han implicado en muchos tejidos humanos. enfermedades (7). Se ha demostrado que la terapia antioxidante es eficaz en varios modelos animales de enfermedades pulmonares inflamatorias (8-10). El piruvato de sodio es parte del sistema de defensa antioxidante endógeno natural del cuerpo. Es secretado por las células, entra fácilmente en las células y puede reaccionar con el peróxido para "desintoxicarlo" (11-13). Dado que el peróxido de hidrógeno también es un precursor de otras ROS, su inhibición tiene amplios efectos antioxidantes. Se ha demostrado que el piruvato de sodio tiene actividad antioxidante protectora tanto in vitro (11, 14-17) como in vivo (18, 19).

Clínicamente, el piruvato de sodio se ha administrado a pacientes para una variedad de trastornos que van desde la ataxia de Friedreich (20) hasta operaciones a corazón abierto (21). Se ha administrado por varias vías, incluida la intravenosa (20-23), la administración tópica para los trastornos hiperqueratósicos (24) y como suplemento dietético (25-29). Se realizaron estudios en modelos animales en ratas y conejos para evaluar los posibles efectos adversos. Se usaron ratas para evaluar el impacto del piruvato de sodio administrado directamente a los pulmones mediante inyección intratraqueal (estudio en ratas). Se usaron conejos para evaluar el impacto del piruvato de sodio administrado como una niebla inhalada usando un nebulizador (Estudio de inhalación de piruvato en conejos). No se observaron efectos adversos en los parámetros, que se monitorearon para determinar la lesión pulmonar aguda (histología, contenido de líquido de lavado broncoalveolar y análisis de gases en sangre arterial). Además, se demostró que la administración intratraqueal de piruvato de sodio fue beneficiosa para disminuir el desarrollo de lesión pulmonar aguda en ratas inducida por bleomicina. Se cree que la generación de radicales de oxígeno tóxicos es un mecanismo principal de toxicidad pulmonar por bleomicina.

Hay dos grupos principales de medicamentos para la EPOC: 1) Agentes broncodilatadores que inhiben la broncoconstricción característica de algunos pacientes con EPOC; y 2) agentes antiinflamatorios que inhiben los componentes inflamatorios responsables del estrechamiento de las vías respiratorias y del aumento de la producción de moco, también rasgos característicos de los pacientes con EPOC. Las conocidas propiedades antioxidantes del piruvato de sodio lo convierten en un compuesto atractivo por su posible eficacia terapéutica, que debería tener efectos antiinflamatorios in vivo. Además de sus posibles propiedades antiinflamatorias, hemos observado previamente (estudio de fase I de este compuesto, ver informe de fase I) eficacia terapéutica aguda en pacientes con asma bronquial leve. La mejora observada en FEV1 entre 30 minutos y 2 horas después de la inhalación de piruvato de sodio sugiere un efecto broncodilatador en estos pacientes. El mecanismo de acción no está claro en este momento, pero puede ser el resultado de la capacidad del piruvato de sodio inhalado para modular especies reactivas de oxígeno y nitrógeno como H2O2 y óxido nítrico (NO). Se ha demostrado que estas especies están elevadas en el aliento espirado de pacientes con EPOC y asma y, por lo tanto, están implicadas en la patogenia (30-39). Se ha demostrado que el óxido nítrico desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis fisiológica normal en el pulmón normal y lesionado (40-42). Se ha demostrado que revierte la broncoconstricción inducida por acetilcolina e histamina y que mantiene la integridad vascular normal (40-42). Es posible que el piruvato de sodio inhalado altere los niveles de las vías respiratorias de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, lo que resulta en un efecto beneficioso.

Dado que el piruvato de sodio es endógeno, se ha utilizado previamente en pacientes, no tuvo efectos adversos en nuestros estudios de modelos animales y no tuvo efectos adversos en nuestro ensayo clínico agudo de fase I en pacientes con asma bronquial leve, creemos que podremos utilícelo de forma segura en este estudio de uso múltiple a largo plazo en pacientes con EPOC. Por consideraciones de seguridad, solo la concentración más baja de piruvato de sodio (0,5 mM) estudiada previamente en nuestro ensayo de seguridad de dosis única se estudiará en este estudio de 6 semanas controlado con placebo, doble ciego, 3 veces al día. La dosis diaria total por sujeto será similar a la concentración de 1,5 mM (3 dosis de 0,5 mM). Además, es aproximadamente 3 veces menor que la dosis diaria total administrada a los sujetos que recibieron la concentración de 5,0 mM en nuestro ensayo de seguridad de fase I de dosis única. El estudio propuesto está diseñado para abordar tanto los aspectos de seguridad de dosis múltiples a largo plazo del piruvato de sodio inhalado como la eficacia aguda y a largo plazo del compuesto. El estudio agudo está diseñado para evaluar los posibles efectos broncodilatadores y el estudio de uso múltiple a largo plazo está diseñado para evaluar las propiedades antiinflamatorias del piruvato de sodio.