Estudio de la monoterapia de liberación prolongada de divalproex en el trastorno del espectro bipolar ambulatorio con hipomanía de moderada a grave o manía leve

El objetivo específico de este estudio es evaluar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la monoterapia con divalproato de liberación prolongada (DPX-ER) en el tratamiento del trastorno del espectro bipolar ambulatorio con hipomanía de moderada a grave o manía leve en un estudio doble aleatorizado. Ensayo ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 8 semanas en 60 pacientes ambulatorios con trastorno bipolar, tipos I, II o NOS según los criterios del DSM-IV-TR. Los pacientes pueden tener síntomas y síndromes depresivos y de ansiedad concurrentes, pero no características psicóticas o dependencia de sustancias. La medida de resultado primaria será el cambio en los síntomas hipomaníacos/maníacos desde el inicio hasta el final. Las medidas de resultado secundarias incluirán el cambio en los síntomas depresivos y de ansiedad, el cambio en la gravedad global de la enfermedad, el uso concomitante de ansiolíticos e hipnóticos de rescate adyuvantes, la adherencia a la medicación del estudio y el grado y la gravedad de los efectos secundarios experimentados.

a) Métodos y procedimientos Este es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 8 semanas en 60 pacientes ambulatorios con trastorno bipolar tipo I, II o NOS según los criterios del DSM-IV (13), cuyo trastorno bipolar general enfermedad es de leve a moderadamente grave definida como una puntuación de > 2 pero < 5 en el CGI modificado para enfermedad bipolar [CGI-BP] (14), y que también tienen hipomanía de moderada a grave o manía leve, definida como YMRS > 10 y < 21 al ingreso al estudio. Los sujetos pueden tener síntomas o síndromes depresivos o de ansiedad concurrentes, pero pueden no tener características psicóticas. La medida de resultado primaria será el cambio en los síntomas maníacos medidos por el cambio en la Escala de Calificación de Manía de Young (YMRS) (17). Las medidas de resultado secundarias incluirán el Inventario de Síntomas Depresivos (IDS)(18), la Escala de Calificación de Hamilton para la Ansiedad (HAM-A)(20), la Escala de Mejoría Clínica Global modificada para el Trastorno Bipolar (CGI-BP), la (16 ) Escala de Evaluación Global del Funcionamiento (GAF) y Escala de Discapacidad de Sheehan (DSD)(18).

Dosificación de medicamentos:

Divalproex ER se administrará a una dosis inicial de 15 mg/kg/día y se incrementará hasta una dosis que el investigador considere óptima en función de la respuesta clínica y los eventos adversos del sujeto, pero sin exceder los 30 mg/kg/día. Según sea necesario (prn), se permitirá el uso de lorazepam (0,5-2,0 mg/día) para el tratamiento de los síntomas afectivos durante las dos primeras semanas del estudio; prn lorazpam (0,5-1,0 mg/día) se permitirá durante las próximas 2 semanas; posteriormente (durante las últimas 4 semanas del estudio), no se permitirá el lorazepam. Se permitirá zaleplon (10-20 mg/día) para el tratamiento del insomnio durante todo el estudio.

Visita(s) de selección:

El Período de Selección durará un mínimo de 3 a un máximo de 30 días. En la primera visita de selección (Visita 0), se obtendrá el consentimiento informado. Se realizará la Entrevista clínica estructurada para el DSM-IV (SCID) para establecer si el paciente cumple con los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar I, II o NOS. Se realizarán YMRS(17), IDS (18) y CGI-BP (16) para establecer la presencia y severidad de los síntomas afectivos bipolares. Si los sujetos actualmente toman medicamentos psicotrópicos, estos se reducirán gradualmente. Los sujetos deberán estar sin medicamentos psicotrópicos durante al menos 1 semana antes de la aleatorización, 2 semanas si ha estado tomando fluoxetina y 4 semanas si ha estado recibiendo medicamentos antipsicóticos de depósito. Se administrarán tablas de estado de ánimo a los sujetos para ayudarlos a seguir sus síntomas. Los sujetos se reunirán semanalmente con el personal del estudio durante el período posterior a la interrupción de sus medicamentos psiquiátricos anteriores y antes de comenzar la medicación del estudio. Se revisará la historia clínica, se realizará un examen físico, electrocardiograma (EKG) y estudios de laboratorio (Perfil Metabólico Completo, Pruebas de Función Hepática (LFT's), CBC con diff + plaquetas y Urianálisis). Con base en estas evaluaciones, se determinará si los sujetos cumplen con los criterios de ingreso; los sujetos que cumplan con estos criterios continuarán en el proceso de selección.

Visita inicial (última visita de selección):

Al inicio del estudio (Visita 1), los sujetos cuyas evaluaciones de detección continúan cumpliendo con todos los criterios de inclusión/exclusión pueden ingresar al estudio y ser aleatorizados. Se obtendrán calificaciones de referencia, incluidos YMRS, IDS, HAM-A y Clinical Global Impression (CGI-BP). Se debe evaluar que el sujeto tenga hipomanía de moderada a severa o manía leve en al menos 2 ocasiones con al menos 3 días de diferencia para ingresar a la fase aleatoria. Además, el trastorno bipolar del sujeto debe evaluarse como de leve a moderadamente grave en al menos 2 ocasiones con al menos 3 días de diferencia, definido como un CGI-BP de > 2 y < 5, para que el paciente ingrese en la fase aleatoria. Los sujetos también serán evaluados con el Inventario de Síntomas Depresivos (IDS), la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A), la Escala de Evaluación Global del Funcionamiento - calificada por el médico (GAF-C) y la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS). Se medirá la presión arterial, el pulso, la altura y el peso. El médico investigador administrará la medicación del estudio en forma de cápsulas de 500 mg. El rango de dosis inicial de divalproex ER será de 15 mg/kg/día.

Período de tratamiento:

Las visitas del estudio se realizarán cada semana durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y luego cada 2 semanas hasta la octava semana de tratamiento. Se espera que divalproex ER se ajuste a una dosis óptima durante el primer mes de tratamiento. Los siguientes procedimientos se completarán en cada visita.

1. Recoja el divalproex ER no utilizado y realice la rendición de cuentas del fármaco del estudio. La medicación del estudio no utilizada de un sujeto se puede volver a dispensar al sujeto.
2. Realice clasificaciones YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C y SDS.
3. Evaluar y registrar los eventos adversos.
4. Obtener la presión arterial, el pulso y el peso.
5. Registre el uso concomitante de medicamentos (de la tabla de estado de ánimo)
6. Ajuste la dosis de divalproex ER (si es necesario) y dispense el fármaco del estudio.
7. En las visitas de estudio 1, 2 y 4, se obtendrán los laboratorios (perfil metabólico completo, LFT, CBC con diferencial de plaquetas, análisis de orina y nivel de valproato sérico).

Evaluación final (semana 8):

Las siguientes evaluaciones se llevarán a cabo al finalizar la fase de tratamiento de 8 semanas o al retirarse antes de tiempo. Todas las evaluaciones psiquiátricas y todos los demás procedimientos finales del estudio (incluido un examen físico repetido, electrocardiogramas y estudios de laboratorio) se completarán antes de suspender el divalproex ER.

1. Recoja el divalproex ER no utilizado y realice la rendición de cuentas del fármaco del estudio.
2. Evaluar y registrar los eventos adversos.
3. Obtenga la presión arterial, el pulso, el peso y determine el IMC.
4. Realice clasificaciones YMRS, IDS, CGI-BP, HAM-A, GAF-C y SDS.
5. Realizar examen físico.
6. Obtención de laboratorios (Perfil Metabólico Completo, LFT's, CBC con/diferencial + plaquetas, Análisis de orina y nivel de Valproato sérico).
7. Repetir electrocardiograma.
8. Registre el uso concomitante de medicamentos (de la tabla de estado de ánimo)
9. Ajuste la dosis de divalproex ER (si es necesario) y prescriba el fármaco (si el sujeto ha respondido y elige continuar con divalproex ER), o dispense divalproex ER en forma gradual para suspenderlo (si el sujeto no ha respondido o si el sujeto elige suspender el divalproex ER por cualquier motivo). .