Un estudio para evaluar los efectos de rituximab sobre las respuestas inmunitarias en sujetos con artritis reumatoide activa que reciben metotrexato de base (SIERRA)
Estudio de fase II, aleatorizado, de grupos paralelos, abierto y multicéntrico para evaluar los efectos de rituximab en las respuestas inmunitarias en sujetos con artritis reumatoide activa que reciben metotrexato de base
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los pacientes fueron aleatorizados a 2 grupos en este estudio: Grupo A (grupo activo) y Grupo B (grupo de control). Los pacientes con artritis reumática activa tratados con rituximab en combinación con metotrexato (Grupo A) se compararon con pacientes tratados con metotrexato solo (Grupo B).
Grupo A
Los pacientes del grupo A recibieron rituximab 1000 mg por vía intravenosa (IV) los días 3 y 17 del período de tratamiento de 36 semanas.
En el día 1 y en la semana 24, los pacientes recibieron una inyección intradérmica de 0,1 ml de C. albicans en la superficie palmar del antebrazo. De cuarenta y ocho a 72 horas después de cada inyección, se evaluó a los pacientes para detectar una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado midiendo el diámetro de la induración (área endurecida y elevada palpable de la piel del antebrazo).
En la semana 24, los pacientes recibieron una inyección intramuscular (IM) de la vacuna de refuerzo adsorbida de toxoide tetánico (1 mg en 0,5 ml) en el músculo deltoides. Los niveles séricos de títulos de toxoide tetánico se obtuvieron el Día 3 inmediatamente antes de la primera administración de rituximab, e inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de la vacuna adsorbida de toxoide tetánico.
En la semana 28, los pacientes recibieron una inyección IM de la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (0,5 ml) en el músculo deltoides. Los niveles séricos de anticuerpos contra 12 serotipos neumocócicos se midieron el Día 3 inmediatamente antes de la primera administración de rituximab, e inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de la vacuna neumocócica.
En las semanas 32 y 33, los pacientes recibieron 1 mg de hemocianina de lapa californiana por vía subcutánea (SC). Los niveles séricos de anticuerpos contra la hemocianina de lapa californiana se midieron el día 3 inmediatamente antes de la primera administración de rituximab, e inmediatamente antes y 4 semanas después de la primera administración de hemocianina de lapa californiana.
Se obtuvieron muestras para la determinación de la concentración sérica de rituximab (farmacocinética), recuentos de CD19 en sangre periférica (farmacodinamia) y la presencia de anticuerpos antiquiméricos humanos de todos los pacientes del Grupo A.
Los pacientes del grupo A completaron el período de tratamiento en la semana 36 y, si calificaban, tenían la opción de ingresar al período de retratamiento de extensión opcional. Los pacientes que no calificaron o que no eligieron recibir el retratamiento de extensión opcional ingresaron al período de seguimiento de seguridad de aproximadamente 1 año. Después del período de seguimiento de seguridad, los pacientes que permanecieron con depleción de células B positivas para CD19 periféricas ingresaron al período de seguimiento de células B en el que se les hizo un seguimiento cada 12 semanas hasta que sus células B positivas para CD19 periféricas regresaron a los valores iniciales o al valor más bajo. límite de la normalidad, el que fuera menor.
Grupo B
Debido a que la respuesta inmunitaria a las vacunas probablemente no se viera influenciada por el conocimiento de la asignación del tratamiento o la época de administración del año, las vacunas de los pacientes del Grupo B se administraron antes que en el período de tratamiento de 36 semanas del Grupo A.
En el día 1 y en la semana 12, los pacientes recibieron una inyección intradérmica de 0,1 ml de C. albicans en la superficie palmar del antebrazo. De cuarenta y ocho a 72 horas después de cada inyección, se evaluó a los pacientes para detectar una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado midiendo el diámetro de la induración (área endurecida y elevada palpable de la piel del antebrazo).
El día 1, los pacientes recibieron una inyección de refuerzo de la vacuna de refuerzo adsorbida con toxoide tetánico (1 mg en 0,5 ml) en el músculo deltoides. Los niveles séricos de títulos de toxoide tetánico se obtuvieron inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de la vacuna adsorbida con toxoide tetánico.
En la Semana 4, los pacientes recibieron una inyección IM de la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (0,5 ml) en el músculo deltoides. Los niveles séricos de anticuerpos contra 12 serotipos neumocócicos se midieron el día 1 e inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de la vacuna neumocócica.
En las semanas 8 y 9, los pacientes recibieron 1 mg de hemocianina de lapa californiana SC. Se midieron los niveles de anticuerpos antihemocianina de lapa californiana en suero el día 1, e inmediatamente antes y 4 semanas después de la primera administración de hemocianina de lapa californiana.
Al finalizar la visita de la semana 12, los pacientes del grupo B con artritis reumática activa, definida como un recuento de articulaciones inflamadas (SJC) ≥ 4 (recuento de 66 articulaciones) y un recuento de articulaciones dolorosas (TJC) ≥ 6 (recuento de 68 articulaciones) fueron elegibles para tratamiento con 2 infusiones de rituximab 1000 mg IV, con 14 días de diferencia. Los pacientes recibieron la primera infusión de rituximab dentro de las 2 semanas posteriores a la finalización de la visita de la semana 12 y después de la lectura de la segunda prueba cutánea de C. albicans. Los pacientes recibieron metilprednisolona 100 mg IV antes de cada infusión de rituximab.
Los pacientes del grupo B que recibieron tratamiento con rituximab completaron el período de tratamiento hasta la semana 36 y, si calificaban, tenían la opción de ingresar al período de retratamiento de extensión opcional. Los pacientes que no calificaron o que no eligieron recibir el retratamiento de extensión opcional ingresaron al período de seguimiento de seguridad de aproximadamente 1 año. Después del período de seguimiento de seguridad, los pacientes que permanecieron con depleción de células B positivas para CD19 periféricas ingresaron al período de seguimiento de células B en el que se les hizo un seguimiento cada 12 semanas hasta que sus células B positivas para CD19 periféricas regresaron a los valores iniciales o al valor más bajo. límite de la normalidad, el que fuera menor.
Los pacientes del grupo B que no calificaron y/o no eligieron el tratamiento con rituximab completaron el estudio al final del período de estudio primario (semana 12).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- Univ of Alabama at Birmingham
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Arizona
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Paradise Valley, Arizona, Estados Unidos, 85253
- Arizona Arthritis & Rheumatology Research, PLLC
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Peoria, Arizona, Estados Unidos, 85381
- Sun Valley Arthritis Center
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California
-
Palm Desert, California, Estados Unidos, 92260
- Desert Medical Advances
-
Upland, California, Estados Unidos, 91786
- Inland Rheumatology; Clinical Trials, Inc.
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Florida
-
Delray Beach, Florida, Estados Unidos, 33484
- Arthritis Associates of South Florida
-
Palm Harbor, Florida, Estados Unidos, 34684
- The Arthritis Center
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South Miami, Florida, Estados Unidos, 33143
- Center For Arthritis; Research Dept
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Idaho
-
Boise, Idaho, Estados Unidos, 83702
- Intermountain Orthopaedics
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- Univ of Chicago
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Evanston, Illinois, Estados Unidos
- Evanston Northwestern Healthcare
-
Springfield, Illinois, Estados Unidos, 62703
- Springfield Clinic
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
- Kentuckiana Center For Better Bone & Joint Healthx
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Louisiana
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Slidell, Louisiana, Estados Unidos, 70458
- Clinical Research Network
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Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21224
- Johns Hopkins University; Rheumatology
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-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
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Michigan
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Kalamazoo, Michigan, Estados Unidos, 49048
- Borgess Research Institute
-
Kalamazoo, Michigan, Estados Unidos, 49009
- Rheumatology, P.C.; Medical Arts Building
-
Lansing, Michigan, Estados Unidos, 48910
- Justus Fiechtner MD - PP
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-
New York
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Albany, New York, Estados Unidos, 12206
- Center for Rheumatology, State Uni. of New York
-
Rochester, New York, Estados Unidos, 14618
- AAIR Research Center
-
Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
- University of Rochester - Strong Memorial Hospital
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North Carolina
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Greenville, North Carolina, Estados Unidos, 27834
- Physicians East PA
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-
Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73103
- Health Research of Oklahoma, Llc
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-
Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health Sciences Uni
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Pennsylvania
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Duncansville, Pennsylvania, Estados Unidos, 16635
- Altoona Arthritis & Osteo Center
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- University of Pennsylvania
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29407
- Rheumatology Associates
-
Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of S. Carolina
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Tennessee
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Hixson, Tennessee, Estados Unidos, 37343
- Arthritis Associates
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-
Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75231-4406
- Arthritis Care & Diagnostic Center
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Virginia
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Arlington, Virginia, Estados Unidos, 22205
- Arthritis Clinic of Northern Virginia
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Washington
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Spokane, Washington, Estados Unidos, 99204
- Arthritis Northwest, Spokane
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 18-65 años.
- Diagnóstico de artritis reumatoide (AR) durante al menos 6 meses.
- Recibir tratamiento para la AR de forma ambulatoria.
- Uso de metotrexato (MTX) a una dosis de 10-25 mg/semana (oral [PO] o subcutáneo [SC]) durante al menos 12 semanas antes del Día 1, con la dosis estable durante las últimas 4 semanas antes del Día 1 (primer día del período de tratamiento).
- Si toma un corticosteroide de fondo, el uso del corticosteroide debe ser durante al menos 12 semanas antes del Día 1 a una dosis estable durante las últimas 4 semanas antes del Día 1.
- Si toma un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE), use una dosis estable durante al menos 2 semanas antes del Día 1.
Criterio de exclusión:
- Enfermedad autoinmune reumática distinta de la AR o compromiso sistémico significativo secundario a la AR; Se permite el síndrome de Sjogren con AR.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Rituximab + metotrexato (Grupo A)
Los pacientes recibieron 2 infusiones intravenosas de rituximab 1000 mg, con 14 días de diferencia + metotrexato 10-25 mg/semana por vía oral o subcutánea durante el Período de tratamiento.
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Rituximab se suministró en viales de un solo uso.
Otros nombres:
Los pacientes recibieron 100 mg de metilprednisolona por vía intravenosa antes de cada infusión de rituximab.
Los pacientes recibieron una inyección intradérmica de C. albicans (0,1 ml) en la superficie volar del antebrazo.
Los pacientes recibieron una inyección intramuscular de la vacuna de refuerzo adsorbida con toxoide tetánico (1 mg en 0,5 ml) en el músculo deltoides.
Los pacientes recibieron una inyección intramuscular de la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (0,5 ml) en el músculo deltoides.
Los pacientes recibieron una inyección subcutánea de hemocianina de lapa californiana (1 mg)
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Comparador activo: Metotrexato (Grupo B)
Los pacientes recibieron 10-25 mg/semana de metotrexato por vía oral o subcutánea durante el Período de tratamiento.
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Los pacientes recibieron una inyección intradérmica de C. albicans (0,1 ml) en la superficie volar del antebrazo.
Los pacientes recibieron una inyección intramuscular de la vacuna de refuerzo adsorbida con toxoide tetánico (1 mg en 0,5 ml) en el músculo deltoides.
Los pacientes recibieron una inyección intramuscular de la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (0,5 ml) en el músculo deltoides.
Los pacientes recibieron una inyección subcutánea de hemocianina de lapa californiana (1 mg)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de pacientes con una respuesta inmunitaria positiva a la vacuna de refuerzo adsorbida con toxoide tetánico
Periodo de tiempo: Semana 24 a Semana 28 para el Grupo A y Día 1 a Semana 4 para el Grupo B
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La respuesta inmune a la vacuna de refuerzo adsorbida con toxoide tetánico se midió en muestras de suero inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de la vacuna.
La prueba de anticuerpos contra el tétanos fue un ELISA que utilizó toxoide tetánico como reactivo de captura y anti-IgG humana (γ) conjugada con fosfatasa alcalina para la detección.
Para los pacientes con títulos de anticuerpos antitetánicos previos a la vacunación < 0,1 UI/ml, una respuesta inmunitaria positiva se definió como un título de anticuerpos ≥ 0,2 UI/ml.
Para los pacientes con títulos de anticuerpos antitetánicos previos a la vacunación ≥ 0,1 UI/mL, una respuesta inmunitaria positiva a la inmunización de refuerzo se definió como un aumento de 4 veces en el título de anticuerpos.
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Semana 24 a Semana 28 para el Grupo A y Día 1 a Semana 4 para el Grupo B
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de pacientes con un aumento de 2 veces en los títulos de anticuerpos contra el tétanos o con títulos de anticuerpos contra el tétanos ≥ 0,2 UI/mL en respuesta a la vacuna de refuerzo con toxoide tetánico adsorbido
Periodo de tiempo: Semana 24 a Semana 28 para el Grupo A y Día 1 a Semana 4 para el Grupo B
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La respuesta inmune a la vacuna de refuerzo adsorbida con toxoide tetánico se midió en muestras de suero inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de la vacuna.
La prueba de anticuerpos contra el tétanos fue un ELISA que utilizó toxoide tetánico como reactivo de captura y anti-IgG humana (γ) conjugada con fosfatasa alcalina para la detección.
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Semana 24 a Semana 28 para el Grupo A y Día 1 a Semana 4 para el Grupo B
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Porcentaje de pacientes con una respuesta inmunitaria positiva a cada uno de los 12 serotipos de anticuerpos antineumocócicos en respuesta a la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente
Periodo de tiempo: Semana 28 a Semana 32 para el Grupo A y Semana 4 a Semana 8 para el Grupo B
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La respuesta inmune a cada uno de los 12 serotipos de anticuerpos antineumocócicos se midió en muestras de suero inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de la vacuna.
El ensayo de anticuerpos neumocócicos fue un fluoroinmunoensayo que utilizó una plataforma Luminex Multiplex.
Los polisacáridos capsulares purificados aislados de 12 serotipos de S. pneumoniae se unieron covalentemente a microesferas y se usaron como reactivo de captura.
Para la detección se utilizó anti-IgG humana conjugada con ficoeritrina.
Una respuesta inmunitaria positiva contra un serotipo se definió como un aumento de 2 veces o un aumento de > 1 μg/mL de los niveles previos a la vacunación.
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Semana 28 a Semana 32 para el Grupo A y Semana 4 a Semana 8 para el Grupo B
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Porcentaje de pacientes con una respuesta inmunitaria positiva a al menos el 50 % (≥ 6 de 12) de los 12 serotipos de anticuerpos antineumocócicos en respuesta a la vacuna antineumocócica de polisacáridos de 23 serotipos
Periodo de tiempo: Semana 28 a Semana 32 para el Grupo A y Semana 4 a Semana 8 para el Grupo B
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La respuesta inmune a cada uno de los 12 serotipos de anticuerpos antineumocócicos se midió en muestras de suero inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de la vacuna.
El ensayo de anticuerpos neumocócicos fue un fluoroinmunoensayo que utilizó una plataforma Luminex Multiplex.
Los polisacáridos capsulares purificados aislados de 12 serotipos de S. pneumoniae se unieron covalentemente a microesferas y se usaron como reactivo de captura.
Para la detección se utilizó anti-IgG humana conjugada con ficoeritrina.
Una respuesta inmunitaria positiva contra un serotipo se definió como un aumento de 2 veces o un aumento de > 1 μg/mL de los niveles previos a la vacunación.
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Semana 28 a Semana 32 para el Grupo A y Semana 4 a Semana 8 para el Grupo B
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Porcentaje de pacientes con una respuesta inmunitaria positiva a al menos k (para k = 1, 2, 3, 4, 5) de los 12 serotipos de anticuerpos antineumocócicos en respuesta a la vacuna antineumocócica de polisacáridos de 23 serotipos
Periodo de tiempo: Semana 28 a Semana 32 para el Grupo A y Semana 4 a Semana 8 para el Grupo B
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La respuesta inmune a cada uno de los 12 serotipos de anticuerpos antineumocócicos se midió en muestras de suero inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de la vacuna.
El ensayo de anticuerpos neumocócicos fue un fluoroinmunoensayo que utilizó una plataforma Luminex Multiplex.
Los polisacáridos capsulares purificados aislados de 12 serotipos de S. pneumoniae se unieron covalentemente a microesferas y se usaron como reactivo de captura.
Para la detección se utilizó anti-IgG humana conjugada con ficoeritrina.
Una respuesta inmunitaria positiva contra un serotipo se definió como un aumento de 2 veces o un aumento de > 1 μg/mL de los niveles previos a la vacunación.
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Semana 28 a Semana 32 para el Grupo A y Semana 4 a Semana 8 para el Grupo B
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Nivel sérico de anticuerpo antitetánico medido inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de una vacuna de refuerzo adsorbida con toxoide tetánico
Periodo de tiempo: Semana 24 a Semana 28 para el Grupo A y Día 1 a Semana 4 para el Grupo B
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Los anticuerpos antitetánicos se midieron en muestras de suero inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de una vacuna de refuerzo adsorbida con toxoide tetánico.
La prueba de anticuerpos contra el tétanos fue un ELISA que utilizó toxoide tetánico como reactivo de captura y anti-IgG humana (γ) conjugada con fosfatasa alcalina para la detección.
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Semana 24 a Semana 28 para el Grupo A y Día 1 a Semana 4 para el Grupo B
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Nivel sérico de anticuerpos antineumocócicos medido inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de una vacuna antineumocócica de polisacáridos 23-valente
Periodo de tiempo: Semana 28 a Semana 32 para el Grupo A y Semana 4 a Semana 8 para el Grupo B
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El anticuerpo antineumocócico se midió inmediatamente antes y 4 semanas después de la administración de una vacuna antineumocócica de polisacáridos de 23 serotipos.
El ensayo de anticuerpos neumocócicos fue un fluoroinmunoensayo que utilizó una plataforma Luminex Multiplex.
Los polisacáridos capsulares purificados aislados de 12 serotipos de S. pneumoniae se unieron covalentemente a microesferas y se usaron como reactivo de captura.
Para la detección se utilizó anti-IgG humana conjugada con ficoeritrina.
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Semana 28 a Semana 32 para el Grupo A y Semana 4 a Semana 8 para el Grupo B
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Nivel sérico de anticuerpo anti hemocianina de lapa californiana medido inmediatamente antes y 4 semanas después de la primera administración de hemocianina de lapa californiana
Periodo de tiempo: Semana 32 a Semana 36 para el Grupo A y Semana 8 a Semana 12 para el Grupo B
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El anticuerpo contra la hemocianina de lapa californiana se midió inmediatamente antes y 4 semanas después de la primera administración de hemocianina de lapa californiana.
El ensayo ELISA de anticuerpos contra la hemocianina de lapa californiana utilizó hemocianina de lapa californiana como recubrimiento de la placa y peroxidasa de rábano picante anti-IgG humana para la detección.
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Semana 32 a Semana 36 para el Grupo A y Semana 8 a Semana 12 para el Grupo B
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Porcentaje de pacientes que mantuvieron una respuesta positiva a la prueba cutánea de C. albicans desde el día 1 hasta la semana 24 para el grupo A o desde el día 1 hasta la semana 12 para el grupo B
Periodo de tiempo: Del día 1 a la semana 24 para el grupo A y del día 1 a la semana 12 para el grupo B
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Los pacientes recibieron una inyección intradérmica de C. albicans en la superficie volar del antebrazo el día 1 y la semana 24 para el grupo A o el día 1 y la semana 12 para el grupo B. Cuarenta y ocho a 72 horas después de la inyección, los pacientes fueron evaluados para un respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado midiendo el diámetro de la induración (área endurecida y elevada palpable de la piel del antebrazo).
Una respuesta positiva a la prueba cutánea de C. albicans se definió como una induración de al menos 5 mm de diámetro.
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Del día 1 a la semana 24 para el grupo A y del día 1 a la semana 12 para el grupo B
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Porcentaje de pacientes en el grupo A con una mejora de al menos 20 %, 50 % o 70 % en la puntuación del American College of Rheumatology (ACR) (ACR20/50/70) desde el inicio en la semana 24
Periodo de tiempo: Semana 24
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Debe observarse una mejoría en los recuentos de articulaciones sensibles e inflamadas (28 articulaciones evaluadas) y en al menos 3 de los 5 parámetros siguientes: Evaluaciones separadas del paciente y del médico sobre la actividad de la enfermedad del paciente en las 24 horas previas en una escala analógica visual (VAS, el extremo extremo izquierdo de la línea "sin actividad de la enfermedad" [sin síntomas y sin síntomas de artritis] y el extremo derecho "máxima actividad de la enfermedad"; evaluación del dolor del paciente en las últimas 24 horas en un VAS (extremo izquierdo de la línea " sin dolor" y el extremo derecho "dolor insoportable"); Health Assessment Questionnaire-Disability Index (20 preguntas, 8 componentes: vestirse/asearse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividades, 0=sin dificultad a 3=incapaz de hacerlo); y proteína C reactiva o, si falta, velocidad de sedimentación globular.
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Semana 24
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Director de estudio: Ariella Kelman, M.D., Genentech, Inc.
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
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- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
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- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Agentes dermatológicos
- Adyuvantes, Inmunológicos
- Agentes de control reproductivo
- Agentes abortivos, no esteroideos
- Agentes abortivos
- Antagonistas del ácido fólico
- Vacunas
- Vacuna antineumocócica conjugada heptavalente
- Rituximab
- Metotrexato
- Hemocianina de lapa ojo de cerradura
Otros números de identificación del estudio
- U3374g
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