Aumento de risperidona en pacientes con esquizofrenia

Objetivos específicos - Proponemos un ensayo doble ciego controlado con placebo para estudiar la efectividad y la tolerabilidad de agregar risperidona a pacientes con esquizofrenia estables pero que solo remitieron parcialmente y que se mantienen con clozapina. Anticipamos inscribir un total de 40 sujetos durante un período de dos años en Freedom Trail Clinic y sitios afiliados en Boston, Massachusetts. Nuestra medida de resultado primaria será el cambio en la puntuación total en la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). Las hipótesis secundarias son (1) que la combinación de clozapina y risperidona es bien tolerada, (2) que los niveles de clozapina no se verán influenciados por la risperidona y (3) que la elevación de la prolactina es adecuada como marcador sustituto de suficiente bloqueo D2 para predecir la respuesta.

Antecedentes: a pesar de una nueva generación de antipsicóticos, muchos pacientes con esquizofrenia solo logran una remisión sindrómica parcial. En un esfuerzo por mejorar los resultados sintomáticos y funcionales, se ha convertido en una práctica común combinar medicamentos antipsicóticos. Dado que esta estrategia no ha sido probada en gran medida y es costosa, se necesitan con urgencia ensayos empíricos. Nuestro grupo encontró en un ensayo abierto que la adición de risperidona a la clozapina fue bien tolerada y condujo a una mejoría en la psicopatología. El apoyo adicional para aumentar el bloqueo D2 en pacientes con respuesta parcial a la clozapina proviene de dos estudios pequeños que utilizaron sulpirida y pimozida. Nuestra hipótesis es que hay un subgrupo de pacientes que podrían beneficiarse de un bloqueo D2 adicional más allá de lo que logra la clozapina sola.

Métodos - El ensayo propuesto será controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego, y tendrá una duración de 8 semanas. Esperamos inscribir 40 sujetos en total. Los sujetos serán elegibles si se les diagnostica esquizofrenia y reciben tratamiento con clozapina. Además, deben tener síntomas residuales de esquizofrenia ya que estamos interesados ​​en mejorar la psicopatología residual. Se excluirán sujetos con demencia o retraso mental así como mujeres embarazadas. Después de un período inicial de 2 semanas con placebo para asegurar una psicopatología estable y minimizar la respuesta al placebo, los sujetos se asignarán aleatoriamente para recibir 6 semanas de risperidona (20 sujetos) o un placebo equivalente (20 sujetos) agregado a su medicación antipsicótica habitual. , clozapina. En general, hay 5 visitas de estudio cada 2 semanas más la visita de selección inicial. En cada visita, los sujetos serán evaluados con escalas de calificación psiquiátrica estándar de psicopatología y efectos secundarios. Además, mediremos los niveles séricos de los medicamentos utilizados, clozapina y risperidona.

La glucosa en ayunas se medirá en las visitas de selección, semana 4 y semana 8. Esto se hace para monitorear a los sujetos en busca de un empeoramiento del control de la glucosa. Esta es una posible preocupación debido a la asociación entre los antipsicóticos atípicos, incluida la risperidona, y la hiperglucemia. Los sujetos a los que se descubra que tienen diabetes o desarrollen diabetes durante el estudio, o que tengan un empeoramiento del control de la glucosa si son diabéticos, serán descontinuados y remitidos a su PCP para un estudio y tratamiento adicionales. Este análisis de sangre adicional no conducirá a extracciones de sangre adicionales, sino que simplemente se agregará a la rutina del sujeto y al control bisemanal obligatorio de leucocitos.

El criterio de valoración del estudio será una mejora del 20 % en nuestra escala de calificación principal de psicopatología, la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). No se espera un empeoramiento de la psicopatología en este ensayo ya que los sujetos se mantienen con el antipsicótico primario, clozapina.

Beneficios: no hay beneficios definidos por participar en este ensayo. Los sujetos recibirán una evaluación psiquiátrica exhaustiva, una revisión de su tratamiento farmacológico y un examen físico con algunos estudios de laboratorio de referencia. Los resultados de la evaluación inicial serán comunicados al psiquiatra tratante. Los sujetos recibirán una tarifa nominal de $20 por visita de estudio (se programan 5 visitas de estudio en total).

El estudio propuesto tiene aplicaciones clínicas directas y es de interés teórico. Hay pocos datos disponibles de ensayos controlados para guiar a los médicos cuando los pacientes siguen sintomáticos con clozapina. Desde un punto de vista conceptual, el estudio aclarará el valor del bloqueo D2 adicional para la respuesta al tratamiento.

Riesgos y molestias - La risperidona está aprobada por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia. La dosis de 4 mg se encuentra en el extremo inferior de las recomendaciones de dosificación y, por lo general, se tolera bien. Los posibles efectos secundarios son sedación, síntomas extrapiramidales, acatisia, hiperprolactinemia o hipotensión ortostática. La discinesia tardía es un efecto secundario a largo plazo y no se esperaría en un ensayo de 6 semanas. Sin embargo, la discinesia tardía existente podría empeorar.

La extracción de sangre implica molestias transitorias y podría provocar un hematoma en el sitio. Ser entrevistado por síntomas clínicos con la ayuda de escalas de calificación puede ser agotador y molesto si se discuten experiencias psicológicas delicadas. También existe una asociación entre los antipsicóticos atípicos, incluida la risperidona, y la hiperglucemia, lo que requiere cierto control de los niveles de azúcar en la sangre durante el tratamiento. No se requiere tiempo de internación en el hospital.

Minimización de riesgos: para minimizar la incomodidad de las extracciones de sangre, el análisis de sangre del estudio se agregará a las extracciones de sangre obligatorias a las que se someten los sujetos porque reciben clozapina. Los signos vitales se controlarán al inicio del estudio y cada dos semanas. Los efectos secundarios se controlarán al inicio del estudio y cada dos semanas. La Evaluación Sistemática para Eventos Emergentes del Tratamiento (SAFTEE) será el principal instrumento utilizado para detectar efectos secundarios. El SAFTEE se utilizará para tabular los efectos secundarios para el resumen anual del IRB. Los eventos adversos graves, así como los eventos adversos, serán revisados ​​por el PI e informados al IRB de acuerdo con la política institucional. Los IP de nuestro grupo se reúnen semanalmente para revisar los protocolos y los eventos del estudio.

La glucosa en ayunas se medirá en las visitas de selección, semana 4 y semana 8. Esto se hace para monitorear a los sujetos en busca de un empeoramiento del control de la glucosa. Esta es una posible preocupación debido a la asociación entre los antipsicóticos atípicos, incluida la risperidona, y la hiperglucemia. Sujetos que se descubre que tienen diabetes o desarrollan diabetes durante el estudio o que tienen un control de la glucosa que empeora (control deficiente de la glucosa a juzgar por diabetes de inicio reciente o intolerancia a la glucosa de inicio reciente). serán descontinuados y referidos a su médico de atención primaria (PCP) para mayor evaluación y tratamiento. En pacientes con diabetes establecida, las seis semanas de tratamiento activo no serán lo suficientemente largas para juzgar de manera significativa si el control de la diabetes es más difícil de lo normal (los parámetros típicos del control de la glucosa como la hemoglobina A1C son un reflejo del control de la glucosa a largo plazo, es decir, varios meses). Haremos un seguimiento clínico de esos pacientes en cooperación con el PCP para decidir si los pacientes pueden permanecer en el ensayo. Este análisis de sangre adicional no conducirá a extracciones de sangre adicionales, sino que simplemente se agregará a la rutina del sujeto y al monitoreo de recuento de glóbulos blancos quincenal obligatorio.

Los pacientes serán retirados del estudio si tienen tendencias suicidas o se deterioran psiquiátricamente. Esto se evaluará cada 2 semanas utilizando la PANSS y la Escala de depresión de Calgary para la esquizofrenia (CDSS): el deterioro clínico se definirá como un aumento del 20 % en las puntuaciones totales de la PANSS, y la tendencia suicida se definirá como una calificación de "leve" (pensamientos frecuentes de estar mejor muerto, o pensamientos ocasionales de suicidio) en el CDSS. Los sujetos que presenten un empeoramiento de los síntomas de la discinesia tardía (TD) serán descontinuados y remitidos a su psiquiatra para un estudio y tratamiento adicionales (empeoramiento de la TD según lo juzgado por un aumento del 20 % en la escala de movimiento involuntario anormal (AIMS)).