¿Es la espironolactona segura y eficaz en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en la insuficiencia renal crónica leve?

Las enfermedades cardiovasculares provocan la muerte de más de la mitad de los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC), pero se desconocen las causas de esta "vasculopatía". La aldosterona está presente en la circulación de pacientes con insuficiencia renal en niveles elevados y se sabe que ejerce efectos dañinos sobre el miocardio, la vasculatura y el sistema nervioso autónomo. Los pacientes serán aleatorizados para determinar el efecto del tratamiento crónico con un inhibidor del receptor de aldosterona sobre la masa ventricular izquierda, la función diastólica, la rigidez arterial y la función autonómica. Todos estos criterios de valoración son predictores de mortalidad, por lo que los resultados de este estudio pueden proporcionar información de valor pronóstico y proporcionar la base para un futuro estudio de mortalidad.

La enfermedad cardiovascular prematura es la principal causa de mortalidad en IRC y representa aproximadamente el 60% de las muertes. En todo el rango de edad, la mortalidad cardiovascular es 10 y 20 veces mayor que los controles, pero en pacientes jóvenes el riesgo relativo es extremo. Los pacientes de diálisis menores de 45 años tienen más de 100 veces más riesgo de muerte cardiovascular que la población de control. También existe un mayor riesgo en pacientes con insuficiencia renal leve, que se estima que ocurre en aproximadamente el 8% de la población. Por lo tanto, la disfunción renal es un factor de riesgo potencialmente importante para la enfermedad arterial coronaria en la población general. Este estudio se basa en el trabajo anterior y actual financiado por la BHF por el Dr. Townend y sus colegas en Birmingham (PG97/162 y PG02/153) que ha dado lugar a una serie de publicaciones en el área de la enfermedad cardiovascular en la insuficiencia renal, pero adopta un nuevo enfoque que examina la papel potencial de la aldosterona en la 'vasculopatía' renal.

Fisiopatología de la enfermedad miocárdica y vascular en la insuficiencia renal crónica:

Las principales características patológicas del sistema cardiovascular de los pacientes con insuficiencia renal son:

1. HVI a menudo acompañada de disfunción sistólica y diastólica.
2. Engrosamiento, rigidez y calcificación de la pared arterial (arteriosclerosis).
3. Aterosclerosis de las arterias coronarias y periféricas.

La fisiopatología de la enfermedad cardiovascular en la insuficiencia renal no se conoce bien, pero a medida que la función renal disminuye, se produce una serie de anomalías que pueden ejercer efectos adversos sobre el sistema cardiovascular. La hipertensión, la anemia crónica y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y del sistema nervioso simpático contribuyen al desarrollo de hipertrofia y fibrosis miocárdicas. Las mismas anomalías también pueden provocar hipertrofia muscular y fibrosis de las paredes arteriales, incluida la aorta. En combinación con un aumento de la matriz extracelular, la pérdida de fibras elásticas y la calcificación medial difusa, los cambios en la pared arterial conducen a un "endurecimiento" arterial. Además de estos cambios hemodinámicos y estructurales adversos, la lesión endotelial, la primera manifestación fisiológica de la aterosclerosis, se produce en las primeras etapas de la insuficiencia renal.

La hipertensión, la anemia, la inflamación crónica, un perfil lipídico aterogénico, la diabetes y, con menor certeza, la hiperhomocisteinemia y el metabolismo anormal del calcio/fosfato son posibles causas de daño endotelial y la evidencia reciente sugiere que a esta lista ahora se deben agregar la angiotensina II (ANG II) y la aldosterona.

Aldosterona y enfermedad cardiovascular: El papel fundamental de la RAAS en la enfermedad cardiovascular es evidente a partir de los resultados de muchos ensayos grandes de inhibidores de la ECA. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y en aquellos con o con alto riesgo de enfermedad arterial coronaria, los inhibidores de la ECA mejoran la supervivencia, el estado funcional y la hospitalización. Estos efectos beneficiosos se han atribuido a la prevención de los múltiples efectos adversos de la ANG II. Más recientemente, se ha acumulado evidencia que respalda el papel importante de la aldosterona.

La elevación persistente de las concentraciones de ANG II y aldosterona durante la terapia con inhibidores de la ECA a menudo se denomina "escape". La secreción de aldosterona de la corteza suprarrenal persiste en respuesta a la ANG II (producida por las conversiones enzimáticas no ACE de la ANG I) y un aumento del potasio plasmático. La comparación de los efectos de agregar bloqueadores de los receptores de ANG II (ARB) y antagonistas de los receptores de aldosterona a los inhibidores de la ACE en ensayos de insuficiencia cardíaca sugiere que es el escape de la aldosterona el que ejerce los mayores efectos fisiopatológicos. En ValHeFT, la adición de valsartán a la terapia con inhibidores de la ECA no tuvo un efecto detectable sobre la mortalidad. Sin embargo, en los ensayos RALES y EPHESUS, la mortalidad se redujo significativamente al agregar espironolactona (RALES) o eplerenona (EPHESUS) a la terapia estándar, incluidos los inhibidores de la ECA.

La aldosterona se sintetiza en numerosos tejidos y los receptores de mineralocorticoides están presentes en el cerebro, el corazón y los vasos sanguíneos, así como en los riñones. Además de su papel fisiológico en el riñón, la aldosterona ejerce varias acciones patológicas sobre el sistema cardiovascular:

1. Disfunción endotelial: la administración de aldosterona y sodio a ratas produce inflamación arterial coronaria transmural con infiltración de monocitos y macrófagos y la expresión de marcadores inflamatorios como COX-2, MCP-1 y VCAM-1. La administración de un antagonista de la aldosterona redujo notablemente esta respuesta inflamatoria. Aunque se produjo una respuesta similar con la infusión de ANG II, esto dependía en parte de la síntesis de aldosterona, ya que se redujo con la suprarrenalectomía pero se recuperó con la infusión de aldosterona. In vitro, la aldosterona inhibe la fibrinólisis del endotelio vascular como resultado de un aumento del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). En humanos, el hiperaldosteronismo primario se asocia con disfunción endotelial en comparación con controles normales e hipertensos. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, el bloqueo del receptor de aldosterona con espironolactona produce una mejora significativa en la vasodilatación dependiente del endotelio y la bioactividad del óxido nítrico vascular.
2. Hipertrofia y fibrosis miocárdica y vascular: la aldosterona parece causar lesión miocárdica y vascular independientemente de los efectos sobre la presión arterial. La infusión crónica de aldosterona y la carga de sodio dieron como resultado fibrosis miocárdica e hipertrofia ventricular en ratas. El tratamiento con antagonistas de los receptores de aldosterona previno la fibrosis aórtica y miocárdica en modelos de hipertensión en ratas incluso en ausencia de disminución de la presión arterial. Además, en ratas hipertensas propensas a accidentes cerebrovasculares tratadas con aldosterona, la espironolactona ejerció un poderoso efecto protector contra el desarrollo de lesiones nefroescleróticas y cerebrovasculares. Los mecanismos de acción de la aldosterona pueden incluir la regulación positiva de los receptores AT1, efectos directos sobre la síntesis de colágeno de fibroblastos y posiblemente una disminución de la secreción de metaloproteinasas de la matriz. En humanos, las concentraciones de aldosterona se han correlacionado con la mortalidad en la insuficiencia cardíaca crónica, con la gravedad de la HVI en la insuficiencia renal no diabética y la hipertensión y negativamente con la distensibilidad de la arteria carótida en la hipertensión. Cuando se agrega a los inhibidores de la ECA, el tratamiento con antagonistas de los receptores de aldosterona reduce aún más la HVI tanto en la hipertensión como en la insuficiencia cardíaca. La espironolactona redujo significativamente el recambio de colágeno miocárdico (un marcador de fibrosis) en el estudio RALES y la caída en el marcador de este índice se relacionó con el beneficio de mortalidad.
3. Disfunción autonómica: al igual que la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia renal se caracteriza por una disfunción autonómica que se manifiesta por un tono simpático elevado en reposo, control vagal alterado y sensibilidad barorrefleja reducida. La importancia pronóstica de la disfunción autonómica no está establecida para la insuficiencia renal, pero en la insuficiencia cardíaca crónica, el grado de disfunción, medido por técnicas como la variabilidad de la frecuencia cardíaca, es un marcador de pronóstico potente e independiente. Esta evidencia, junto con la eficacia de la terapia con betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca, sugiere que la disfunción autonómica puede contribuir activamente a la mortalidad y la progresión de la enfermedad cardiovascular. La aldosterona parece aumentar el simpático y reducir la influencia vagal cardíaca. La acción del sistema nervioso simpático aumenta como resultado de la reducción de la captación de noradrenalina en el miocardio. Se ha demostrado una reducción en la sensibilidad del barorreflejo en respuesta a la infusión de aldosterona tanto en animales como en el hombre y en pacientes con insuficiencia cardíaca, se produjo un aumento en la variabilidad de la frecuencia cardíaca en respuesta a la inhibición de la aldosterona. Recientemente hemos demostrado que la inhibición aguda del receptor de aldosterona da como resultado marcadores HRV mejorados del control parasimpático cardíaco en sujetos sanos.
4. ¿El efecto del bloqueo del receptor de aldosterona con espironolactona está mediado por la disminución de la presión arterial? La espironolactona ahora se reconoce como un agente antihipertensivo eficaz para pacientes con hipertensión, incluso cuando esta es resistente a otros medicamentos. Por lo tanto, es necesario considerar si cualquier mejora que ocurra en medidas como la rigidez arterial y la masa del VI después de la espironolactona podría deberse simplemente a este efecto. Varias líneas de evidencia sugieren que los efectos de la inhibición de la aldosterona son independientes de la presión arterial. El trabajo de Rocha et al. en animales de experimentación mostró claramente que la inhibición de la fibrosis miocárdica y aórtica, las lesiones nefroescleróticas y cerebrovasculares por la inhibición de la aldosterona se produjo en ausencia de cambios en la presión arterial. En humanos, en los estudios RALES y EPHESUS, los efectos de mortalidad ocurrieron en ausencia de cualquier caída en la presión arterial. En pacientes con hipertensión controlada y nefropatía diabética, un grupo relevante para el trabajo propuesto en esta solicitud, el tratamiento con dosis altas de espironolactona (100 mg por día) no resultó en una caída de la presión arterial sistólica o diastólica, pero sí redujo la albuminuria independientemente de la sangre. presión. Finalmente, el profesor Struthers, una autoridad nacional en aldosterona y el sistema cardiovascular, ha demostrado que en ensayos de espironolactona en insuficiencia cardíaca grave y diabetes, no se produjo una caída de la presión arterial con espironolactona, lo que sugiere que la acción beneficiosa de la espironolactona sobre la función endotelial no estuvo mediada por tal efecto. (comunicación personal). Sin embargo, no se puede excluir un efecto mediado por una reducción de la presión arterial. Para examinar esta hipótesis, examinaremos la relación entre la magnitud de los cambios en los puntos finales y los cambios en la presión arterial.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona en la insuficiencia renal crónica: La importancia del RAAS en la CRF se ilustra por la eficacia de los inhibidores de la ECA para retrasar la progresión de la enfermedad renal diabética y no diabética. La importancia del daño renal mediado por ANG II quedó demostrada por el hallazgo de que el tratamiento combinado con inhibidores de la ECA y ARB ralentiza aún más la progresión de la enfermedad renal no diabética en comparación con cualquiera de los agentes solos.

Las concentraciones de aldosterona en plasma aumentan en modelos animales de CRF, así como en pacientes con insuficiencia renal incluso leve y varias líneas de evidencia apuntan a un papel importante de la aldosterona en la promoción de la disfunción renal progresiva. Los estudios observacionales en pacientes con hiperaldosteronismo primario encontraron que la prevalencia y el grado de proteinuria eran mayores que en pacientes con hipertensión esencial. Varios modelos animales experimentales son consistentes con el concepto de que la aldosterona puede mediar en la lesión renal. En pacientes con nefropatía diabética y escape de aldosterona a pesar de la terapia con inhibidores de la ECA, el bloqueo de aldosterona redujo significativamente la proteinuria sin cambios en la presión arterial. Sin embargo, se ha prestado poca atención a los efectos potencialmente beneficiosos del antagonismo de la aldosterona sobre el sistema cardiovascular en la insuficiencia renal. En un único estudio pequeño no controlado de 13 pacientes con nefropatía diabética en terapia establecida con un inhibidor de la ECA, el índice de masa ventricular izquierda se redujo significativamente después de 24 semanas de tratamiento con espironolactona.

Hipertrofia ventricular izquierda y rigidez arterial como puntos finales en estudios en insuficiencia renal crónica:

HVI: Hasta el 80% de los pacientes tienen HVI al inicio de la diálisis. Al igual que con otros grupos de pacientes, la HVI es un potente predictor independiente de mortalidad en la IRC y la regresión de la HVI se asocia con un mejor resultado cardíaco.

Rigidez arterial: las grandes arterias de conducto amortiguan los cambios de presión resultantes de la eyección ventricular intermitente. El endurecimiento de las arterias (pérdida de distensibilidad arterial) conduce a un aumento de la presión sistólica y del pulso; de hecho, la rigidez arterial es el principal determinante de la presión del pulso en pacientes con IRC. También está estrechamente relacionado con la HVI y su progresión en el tiempo. Estudios prospectivos recientes han demostrado que las medidas de rigidez aórtica, como la velocidad de la onda del pulso aórtico (PWV) y el aumento de la presión aórtica central por reflejos de onda tempranos (AIx), son predictores independientes y poderosos de todas las causas y mortalidad cardiovascular en pacientes en tratamiento. diálisis. De hecho, en un estudio prospectivo reciente, la reducción de la VOP aórtica, principalmente mediante el uso de un inhibidor de la ECA, se asoció con una mejor supervivencia en pacientes en diálisis. Esta reducción de la VOP aórtica se asoció con una reducción paralela de la presión arterial media y del pulso en los supervivientes. En cambio, en los que fallecieron por eventos cardiovasculares, aunque la presión arterial media se redujo en la misma medida que en los supervivientes; ni la presión del pulso ni la PWV aórtica se modificaron significativamente por la inhibición de la ECA. Estos hallazgos sugieren que la rigidez arterial no es simplemente un marcador de daño arterial sino un factor potencialmente reversible que contribuye a la mortalidad.

En resumen: la activación del RAAS ocurre temprano en el curso de la enfermedad renal y es probable que tanto la angiotensina como la aldosterona sean factores importantes en la patogenia de la rigidez arterial, la HVI y la disfunción autonómica. Los inhibidores de la ECA reducen la rigidez arterial y la HVI, así como la progresión de la disfunción renal, pero los niveles de aldosterona circulante pueden permanecer altos y se desconocen los efectos de la inhibición de la aldosterona.