Rituximab en receptores de aloinjertos renales que desarrollan aloanticuerpos anti-HLA tempranos de novo
El agotamiento de células B por anti-CD20 (rituximab) en receptores de aloinjertos renales que desarrollan aloanticuerpos anti-HLA tempranos de novo dará como resultado la inhibición de la producción de aloanticuerpos y la atenuación del rechazo humoral crónico
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El rechazo de órganos ocurre cuando el cuerpo de un paciente no reconoce el nuevo órgano y lo ataca. Los datos sugieren que el desarrollo de anticuerpos contra el antígeno leucocitario humano (HLA) es una indicación clínica temprana de que puede ocurrir un rechazo de órganos. Rituximab es un anticuerpo monoclonal diseñado genéticamente dirigido contra el antígeno CD20 en las células B y se sabe que agota las células B cuando se administra por vía intravenosa; está aprobado por la FDA para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; leucemia linfocítica crónica (LLC); y artritis reumatoide (AR) en combinación con metotrexato en pacientes adultos con AR activa de moderada a grave que tienen una respuesta inadecuada a una o más terapias con antagonistas del TNF.
En un pequeño estudio anterior, los pacientes de trasplante de riñón con rechazo humoral agudo (AHR) o rechazo humoral crónico (CHR) recibieron rituximab y otra terapia antilinfocitaria. Los pacientes con AHR tenían niveles más bajos o indetectables de anticuerpos anti-HLA circulantes después del tratamiento del estudio, y los pacientes con CHR tenían una disminución sostenida de anticuerpos anti-HLA a indetectables después de 6 a 9 meses.
Este estudio evaluará la seguridad y la eficacia de rituximab en 1.) la prevención del rechazo de órganos y 2.) la promoción de la supervivencia a largo plazo de los riñones de donantes en personas que se someten a un trasplante de riñón.
Este estudio consta de dos etapas:
La etapa 1 comienza de 3 a 36 meses después del trasplante. Durante la Etapa 1, se recolectará sangre cada 3 meses hasta 36 meses después del trasplante para detectar anticuerpos anti-HLA. Cuando estos anticuerpos se detectan dos veces en 1 mes, el paciente se someterá a una biopsia de riñón de referencia y se medirá su tasa de filtración glomerular (TFG) para determinar la función renal. Si un paciente cumple con ciertos criterios del estudio, entrará en la Etapa 2 (Estudio de tratamiento piloto).
Si no se detectan anticuerpos anti-HLA en la sangre de un paciente durante la Etapa 1, la participación del paciente será completa.
En la Etapa 2, los pacientes recibirán inmunosupresión estándar específica del sitio más aleatorización a rituximab o placebo:
- Dosificación para adultos (>18 años de edad), recibirá una infusión intravenosa de 1000 mg de rituximab los días 0 y 14.
- Dosificación pediátrica (<\= de 18 años de edad) recibirá una infusión intravenosa de 375 mg/m^2/dosis (máximo 500 mg/dosis) en 4 dosis de rituximab en los días 0, 8, 15 y 22.
Los participantes adultos tendrán de 7 a 9 visitas de estudio durante 12 a 24 meses. Los participantes pediátricos tendrán de 9 a 11 visitas de estudio durante 12 a 24 meses. En todas las visitas se realizará un examen físico, historial de medicamentos, evaluación de eventos adversos y recolección de sangre y orina. Se realizará una biopsia del trasplante de riñón en el ingreso a la Etapa 2 y al Mes 12.
Nota: Antes de enero de 2010, la Etapa 2 de este era un estudio piloto de tratamiento aleatorio doble ciego (doble enmascaramiento). A partir de enero de 2010 y más allá:
- los sujetos ya no estaban siendo reclutados en el brazo de tratamiento con placebo
- todas las asignaciones de tratamiento se revelaron y se inició un diseño de etiqueta abierta; por lo tanto, las asignaciones de medicamentos estaban abiertas a los participantes del estudio, así como al equipo clínico del sitio.
- todos los sujetos del estudio que participaron en el estudio antes de este cambio fueron informados del cambio
- a todos los sujetos que fueron aleatorizados al grupo controlado con placebo y que continuaron cumpliendo con los criterios de elegibilidad del estudio piloto se les brindó la opción de participar en el estudio de tratamiento piloto.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- University Of Alabama
-
Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- University of Alabama, Pediatric Nephrology
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-
California
-
San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32601
- University of Florida
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University
-
Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60607
- University of Illinois
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- University of Maryland
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
New Jersey
-
Livingston, New Jersey, Estados Unidos, 07039
- Saint Barnabas Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Estados Unidos, 97210
- Legacy Transplant Services
-
Portland, Oregon, Estados Unidos, 97219
- Oregon Health Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- The Methodist Hospital
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Washington
-
Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión de la etapa 1 para todos los participantes:
- Dispuesto a dar su consentimiento informado
- Enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) previamente diagnosticada
- Recibió un trasplante de riñón dentro de los 3 y 36 meses posteriores al ingreso al estudio
- Dispuesto a cumplir con el protocolo del estudio.
- Disposición a usar formas aceptables de anticoncepción durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la terapia con rituximab/placebo
- Dispuesta a abstenerse de amamantar durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la terapia con rituximab
Criterios de inclusión de la etapa 1 para participantes pediátricos (<\=18 años de edad):
- Padre o tutor dispuesto a dar su consentimiento informado
- Haber recibido todas las vacunas infantiles antes de ingresar al estudio
Criterios de inclusión de la etapa 2 para el estudio de tratamiento piloto:
- Tres a 39 meses después del trasplante
- Desarrolló nuevos anticuerpos detectados en dos puntos de tiempo dentro de 1 mes entre 3 y 36 meses después del trasplante
- prueba de embarazo negativa
Criterios de exclusión de la etapa 1 para todos los participantes:
- Receptor de riñón de donante mayor de 70 años
- Trasplante de múltiples órganos
- Historial de trasplante de órganos que no sea el trasplante de riñón actual
- Tratamiento previo con rituximab
- Antecedentes de reacciones alérgicas graves a los anticuerpos monoclonales
- Antecedentes de reacción alérgica al ensayo de tasa de filtración glomerular (TFG) de yodo
- Falta de acceso intravenoso (IV)
- Sensibilización a más del 5% de anticuerpos reactivos del panel (PRA) dentro de las 12 semanas previas al trasplante
- Antecedentes de infecciones bacterianas recurrentes u otras infecciones significativas
- Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana u otra infección activa conocida (incluida la tuberculosis [TB] o la enfermedad micobacteriana atípica) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio. Los pacientes con infecciones fúngicas de lechos ungueales no están excluidos.
- infectado por el VIH
- Antígeno de superficie positivo para el virus de la hepatitis B (VHB)
- Anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC)
- Antecedentes de abuso de drogas, alcohol o sustancias químicas dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
- Historia del cáncer. No se excluyen los pacientes con carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente.
- Enfermedad cardiovascular o pulmonar clínicamente significativa
- Evidencia de obstrucción del tracto urinario que causa disminución de la función renal, a menos que se corrija al ingresar al estudio
- Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
- Historial de trastorno psiquiátrico que pueda interferir con la participación en el estudio
- Antecedentes de incumplimiento de los regímenes prescritos.
- Uso de otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio
- Recibió cualquier vacuna viva atenuada con licencia o en investigación dentro de los 2 meses posteriores al ingreso al estudio.
Criterios de exclusión de la etapa 2 para todos los participantes:
- Tratamiento previo con rituximab
- Niveles de inmunoglobulina <500 mg/dL (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD combinadas)
- Antecedentes de reacciones alérgicas graves a los anticuerpos monoclonales
- Historia del cáncer. No se excluyen los pacientes con carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente.
- Infección sistémica activa en el momento de la entrada en la Etapa 2
- Enfermedad glomerular recurrente o de novo o rechazo crónico grado III de Banff distinto del rechazo humoral crónico (CHR) indicado en la biopsia renal basal posterior al trasplante
- Antecedentes de enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
- Creatinina sérica de 3,0 mg/dl o superior O GFR inferior a 25 ml/min en el momento de entrar en la Etapa 2
- Hemoglobina inferior a 8,5 g/dl
- Plaquetas menos de 80.000 células/mm^3
- Recuento de glóbulos blancos inferior a 3000 células/mm^3
- AST o ALT 2,5 veces el límite superior de lo normal al ingresar al estudio
- embarazada o amamantando
- Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1000/mm^3
Criterios de exclusión de la etapa 2 para participantes pediátricos (<\=18 años de edad):
- Test positivo de parvovirus (B19) por PCR en sangre.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Fase Piloto-Rituximab más inmunosupresión
La inscripción en un estudio de tratamiento piloto de Etapa 2 ocurrirá después de la Etapa 1. Dosificación de Rituximab para adultos (sujetos > 18 años): 1000 mg en los días 0 y 14; Dosificación pediátrica de rituximab (sujetos <\=18 años): 375 mg/m^2/dosis (máximo 500 mg/dosis) en 4 dosis, una vez por semana (días 0, 8, 15 y 22). La inmunosupresión estándar es específica del sitio. |
Anticuerpo monoclonal diseñado genéticamente dirigido contra el antígeno CD20 en las células B y se sabe que agota las células B cuando se administra por vía intravenosa. Generalmente se usa en el tratamiento del linfoma no Hodgkin. La inmunosupresión estándar es específica del sitio.
Otros nombres:
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PLACEBO_COMPARADOR: Fase Piloto-Placebo más inmunosupresión
Dosificación de placebo para adultos (sujetos > 18 años): 1000 mg en los días 0 y 14; Dosificación pediátrica de placebo (sujeto <\=18 años): 375 mg/m^2/dosis (máximo 500 mg/dosis) en 4 dosis, una vez por semana (días 0, 8, 15 y 22). La inmunosupresión estándar es específica del sitio. |
Dosis de placebo: Dosis para adultos (sujetos >18 años): 1000 mg los días 0 y 14; Dosificación pediátrica (sujeto La inmunosupresión estándar es específica del sitio.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Durante la fase de selección: incidencia del desarrollo de aloanticuerpos
Periodo de tiempo: Durante la ventana de selección de 3 a 60 meses después del trasplante de riñón
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Se analizaron los datos de 653 participantes de la fase de selección del estudio.
Este resultado analizó la cantidad de receptores de trasplante de riñón que desarrollaron anticuerpos HLA de novo (anti-HLA Ab) después del trasplante.
El aloanticuerpo se define como un anticuerpo producido después de la introducción de un aloantígeno en el sistema de un individuo que carece de ese antígeno en particular.
Los aloanticuerpos son mediadores importantes del rechazo agudo y crónico.
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Durante la ventana de selección de 3 a 60 meses después del trasplante de riñón
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Durante la fase de selección: momento del desarrollo de aloanticuerpos
Periodo de tiempo: Durante la ventana de selección de 3 a 60 meses después del trasplante de riñón
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Se analizaron los datos de 653 participantes de la fase de selección del estudio.
De estos, 79 (12%) desarrollaron anticuerpos HLA de novo (anti-HLA Ab).
Este resultado analiza el período de tiempo promedio (intervalo) desde el trasplante de riñón posterior hasta el desarrollo de aloanticuerpos.
El aloanticuerpo se define como un anticuerpo producido después de la introducción de un aloantígeno en el sistema de un individuo que carece de ese antígeno en particular.
Los aloanticuerpos son mediadores importantes del rechazo agudo y crónico.
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Durante la ventana de selección de 3 a 60 meses después del trasplante de riñón
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Número de participantes con una disminución del 50 por ciento (%) en los anticuerpos anti-antígeno leucocitario humano (HLA) circulantes
Periodo de tiempo: 1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con una disminución del 50 % en los anticuerpos anti-HLA circulantes en cualquier momento dentro de los primeros 12 meses posteriores al trasplante de riñón mediante el método LuminexTM Beads.
Ensayos Luminex para la cuantificación y detección de citocinas y proteínas de transducción de señales.
La presencia de anticuerpos circulantes es indicativa de que el sistema inmunitario del receptor del trasplante responde al órgano trasplantado como un objeto extraño o una infección.
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1 año después del inicio del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de muertes 12 meses después del inicio del tratamiento
Periodo de tiempo: 12 meses después del inicio del tratamiento
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Número de muertes de participantes dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento
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12 meses después del inicio del tratamiento
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Número de participantes que experimentaron pérdida del injerto 12 meses después del inicio del tratamiento
Periodo de tiempo: 1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con pérdida del injerto, definida como la necesidad de diálisis durante más de 30 días, nefrectomía del aloinjerto o la decisión de retirar la inmunosupresión debido a la falla del injerto dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento
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1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes que experimentan enfermedad linfoproliferativa posterior al trasplante (PTLD) comprobada por biopsia
Periodo de tiempo: 1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con PTLD dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento.
El diagnóstico de PTLD se realizó por la proliferación de células B después de la inmunosupresión terapéutica.
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1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes que experimentaron pérdida de tinción de C4d del capilar peritubular (PTC) en la biopsia renal
Periodo de tiempo: 1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con pérdida de la tinción de PTC C4d en la biopsia de riñón (renal) dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento.
La tinción de PTC C4d en la biopsia indica rechazo del órgano.
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1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con replicación viral de citomegalovirus (CMV)
Periodo de tiempo: 1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con replicación viral de CMV dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento.
Medido por el método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
La evidencia de replicación viral es indicativa de infección activa por CMV.
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1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con evidencia de replicación viral del virus de Epstein-Barr (EBV)
Periodo de tiempo: 1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con replicación viral positiva de EBV dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento.
Medido por el método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
La evidencia de replicación viral de EBV es indicativa de infección activa.
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1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con replicación viral de poliomavirus (BKV)
Periodo de tiempo: 1 año después del inicio del tratamiento
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Número de participantes con replicación viral de BKV dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento.
Medido por el método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
La evidencia de replicación viral es indicativa de una infección por BKV.
El poliomavirus BK es un patógeno importante en los receptores de trasplantes.
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1 año después del inicio del tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK, Lee PH, Hung CJ, Chen YL, Tsai A, Lei HY. All chronic rejection failures of kidney transplants were preceded by the development of HLA antibodies. Transplantation. 2002 Oct 27;74(8):1192-4. doi: 10.1097/00007890-200210270-00025.
- Mauiyyedi S, Colvin RB. Humoral rejection in kidney transplantation: new concepts in diagnosis and treatment. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002 Nov;11(6):609-18. doi: 10.1097/00041552-200211000-00007.
- Worthington JE, Martin S, Al-Husseini DM, Dyer PA, Johnson RW. Posttransplantation production of donor HLA-specific antibodies as a predictor of renal transplant outcome. Transplantation. 2003 Apr 15;75(7):1034-40. doi: 10.1097/01.TP.0000055833.65192.3B.
- Fishman JA, Ikle DN, Wilkinson RA. Discrepant serological assays for Pneumococcus in renal transplant recipients - a prospective study. Transpl Int. 2017 Jul;30(7):689-694. doi: 10.1111/tri.12959. Epub 2017 May 2.
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Inicio del estudio
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Finalización del estudio (ACTUAL)
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Términos relacionados con este estudio
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Otros números de identificación del estudio
- DAIT CTOT-02
- CCTPT-02 (OTRO: NIAID)
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