Ensayo clínico para evaluar los efectos de candesartán en el metabolismo de carbohidratos de sujetos obesos (ARAMIA)

Fondo:

Durante los últimos años, la prevalencia mundial de diabetes mellitus tipo II (DM2) se ha incrementado dramáticamente, impactando en la morbimortalidad cardiovascular. Se ha estimado que más de 171 millones de personas padecen esta enfermedad (2,8 % de la población mundial) y se prevé que aumente a 366 millones (6,5 %) en 2030, de los cuales 298 millones serán de países en vías de desarrollo. Actualmente, en América Latina, los rangos de prevalencia de DM2 están entre 1,2% y 8%, y se espera que aumente un 38% durante los próximos 10 años, con niveles más altos en las zonas urbanas.

Recientemente, hemos demostrado que la población colombiana con un perímetro abdominal inferior a los reportados en poblaciones caucásicas presentaba un mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico y enfermedad arterial coronaria. Además, la obesidad abdominal en nuestra población se asocia con niveles más elevados de marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva (PCR) y las citoquinas proinflamatorias. En la actualidad, la relación entre obesidad abdominal, inflamación, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular es un objetivo crucial de investigación, especialmente en poblaciones como la colombiana, que se encuentra en alto riesgo de ser afectada por la epidemia de diabetes. mellitus y enfermedad cardiovascular. La aparición de DM2 se asocia con un aumento de 2 a 4 veces del riesgo de desarrollar enfermedad coronaria. Los pacientes diabéticos que presentan angina inestable tienen mayor riesgo de desarrollar infarto agudo de miocardio (IAM) y los pacientes diabéticos con IAM tienen más riesgo de muerte que los no diabéticos. Además, los sujetos con DM2 tienen mayor riesgo de presentar eventos cardiovasculares (1,5 a 3 veces), y mayor recurrencia y mortalidad por estas causas. La incidencia y gravedad de la enfermedad arterial periférica también aumentan de 2 a 4 veces en pacientes diabéticos.

El criterio actual para el diagnóstico de DM2 establecido por la Asociación Americana de Diabetes es una glucemia en ayunas > 126 mg/dl, que se ha establecido en función del riesgo de sufrir complicaciones microvasculares oftálmicas y renales con valores superiores a este límite. Sin embargo, varios trabajos han demostrado que los pacientes con niveles de glucosa en ayunas alterados (≥100 mg/dl - <126 mg/dl) tienen un mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular.

Recientemente reportamos en Colombia, la existencia de una fuerte asociación entre la presencia de factores de riesgo cardiovascular y glucosa plasmática alterada en ayunas, siendo mayor esta asociación con la presencia de niveles anormales de glucosa en sangre después de la prueba de sobrecarga de glucosa. Esta asociación se ha explicado ya que la hiperglucemia per se puede estar implicada en el desarrollo de aterosclerosis debido a cambios metabólicos y estructurales a nivel endotelial. A largo plazo puede resultar en alteraciones irreversibles; un punto de "no retorno" que conduce a las complicaciones cardiovasculares típicas de la diabetes. De acuerdo con estas observaciones, nuestro grupo ha demostrado recientemente que los pacientes con glucemia alterada en ayunas, independientemente de otros factores clásicos de riesgo cardiovascular, presentan un mayor riesgo de enfermedad coronaria, apoyando la hipótesis de que la hiperglucemia conduce a cambios estructurales en la pared endotelial.

Es bien sabido que las personas con resistencia a la insulina presentan menos vasodilatación mediada por insulina y una vasodilatación dependiente del endotelio alterada. Adicionalmente, se ha descrito que la insulina provoca una vasodilatación fisiológica en el músculo esquelético de sujetos sanos, efecto que se bloquea en la obesidad insulinorresistente. En nuestra población encontramos que la obesidad, la hipercolesterolemia y la diabetes se relacionan con una reducción de la vasodilatación mediada por flujo. La disfunción endotelial está fuertemente relacionada con el síndrome de resistencia a la insulina. Al mismo tiempo, la disfunción endotelial empeora la resistencia a la insulina, aumenta la reactividad vascular y predispone a la enfermedad cardiovascular. Se ha propuesto que el efecto vasodilatador de la insulina se debe principalmente a una mayor expresión de ARNm para la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) debido a un probable aumento de la tasa transcripcional. Hay elementos que apoyan el hecho de que esta actividad está modulada por la proteína C-quinasa (PKC). La inhibición de PKC aumenta los niveles de ARNm para eNOS. La incubación prolongada de células endoteliales con un inhibidor selectivo de la isoforma beta de PKC aumenta los niveles de ARNm de eNOS. Esta observación puede tener importantes implicaciones clínicas ya que la activación de la PKC en la vasculatura de sujetos diabéticos en alteración de la pared vascular. La relación existente entre la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina depende de múltiples factores. La obesidad genera una alteración de la función endotelial en el lecho capilar metabólicamente activo, alterando la lipoproteína lipasa (LPL) que se encuentra unida al endotelio por glicosaminoglicanos. La pérdida final de estos provocada por factores agresivos como el tabaquismo y los radicales libres de oxígeno, altera la función endotelial y también perjudica la acción de la LPL provocando hipertrigliceridemia que es un factor de resistencia a la insulina. Al mismo tiempo, la alteración de la función endotelial en los lechos capilares reduce el flujo intersticial, transportando menos insulina o retrasando su llegada al tejido muscular. Además, se ha propuesto que hay menos superficie de endotelio funcionalmente normal en los vasos que irrigan el músculo esquelético. También se ha demostrado que la hiperinsulinemia predice la aparición de aterosclerosis y eventos cardiovasculares, independientemente de otros factores de riesgo.

El aumento de adipocitos a nivel abdominal está directamente relacionado con una condición de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo. La hiperinsulinemia promueve la liberación de ácidos grasos libres por parte del adipocito y su posterior transformación hepática a LDL oxidadas, las cuales tienen un gran potencial aterogénico. Asimismo, los adipocitos abdominales en respuesta al aumento de ácidos grasos libres, LDL oxidada o cualquier otro factor metabólico no bien definido aumentan la producción y liberación de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-6. (IL-6), que han demostrado ser capaces de reducir la expresión y actividad de la óxido nítrico sintasa (eNOS) en células de endotelio umbilical humano cultivadas, lo que sugiere que este podría ser el mecanismo por el cual la obesidad abdominal se relaciona con la disfunción endotelial . En este sentido, recientemente hemos demostrado que en células endoteliales cultivadas, la angiotensina II, a través del receptor AT1, estimula la producción de TNF-α, que a su vez activa la metaloproteinasa 2, enzima que induce cambios en la estructura del endotelio y en la estabilidad de la placa aterosclerótica. Este efecto de la angiotensina II está mediado por el receptor AT1, ya que hemos demostrado que el CANDESARTÁN inhibe la producción de TNF-α inducida por la Angiotensina II.

El aumento en la producción y almacenamiento de ácidos grasos libres puede ser el mecanismo por el cual la angiotensina II se relaciona con el desarrollo de resistencia a la insulina. Se ha demostrado que los niveles elevados de ácidos grasos libres inducen resistencia a la insulina a través de la inhibición del transporte y fosforilación de glucosa a nivel muscular, seguida de una reducción de la síntesis de glucógeno y oxidación de glucosa. Adicionalmente, se ha sugerido que los ácidos grasos libres pueden interferir en la estimulación de la insulina en el GLUT 4 y la actividad hexoquinasa. Además, la angiotensina II tiene un efecto estimulante sobre la tasa de transcripción del gen ob en los adipocitos humanos. El gen ob se encarga de codificar la proteína leptina, que inhibe el apetito y regula la termogénesis. El aumento crónico y sostenido de los niveles de leptina conduce a una condición de resistencia a la leptina, condición en la cual la hormona pierde sus acciones fisiológicas. El aumento de los niveles de leptina produce una mayor expresión de UPC 2 (Uncoupling protein 2) en una acción mediada por Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs), que interfiere en la cadena de respiración mitocondrial en las células beta pancreáticas, llegando a una reducción de la generación de ATP y el bloqueo del primer pico de secreción de insulina. Este mecanismo de compensación parece oponerse al efecto lipogénico de la insulina y evita un mayor almacenamiento de lípidos. Desafortunadamente, las consecuencias derivadas de esta alteración en la secreción de insulina son una menor eficacia para mantener la euglucemia y mantener una homeostasis glucídica. Por otra parte, la hiperleptinemia, al mediar la actividad simpática y aumentar la reabsorción renal de sodio, conduce al aumento de la presión arterial, lo que se suma a la mayor expresión del angiotensinógeno producido por las células lipídicas hipertrofiadas. Estas células generan angiotensina II para activar la diferenciación de los adipocitos y regular el almacenamiento de grasa en respuesta a los cambios nutricionales.

Recientemente, algunos ensayos clínicos han demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y ARA II, reducen el riesgo de presentar nuevos casos de DM2 en comparación con otras terapias antihipertensivas. Sin embargo, ningún ensayo clínico ha abordado específicamente el estudio de los efectos del ARA II en la mejora de la disglucemia y en la prevención de la diabetes tipo 2. Adicionalmente, el tratamiento con IECA y ARA II ha demostrado mejorar la resistencia a los fármacos periféricos. insulina tanto en modelos animales como en estudios clínicos. El mecanismo por el cual el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona tiene un efecto beneficioso sobre la respuesta a la insulina no ha sido del todo aclarado. En ratas obesas tipo Zucker se demostró que el tratamiento crónico con un receptor ARA II selectivo produjo un aumento significativo en la expresión del transportador GLUT 4 en el músculo esquelético y una reducción en las concentraciones de ácidos grasos plasmáticos asociados a una mejora de la capacidad de respuesta a la insulina

Aunque los mecanismos aún son especulativos, los efectos beneficiosos del bloqueo del sistema renina-angiotensina, demostrados en varios estudios como HOPE, LIFE, VALUE, sobre la respuesta a la insulina y en la prevención del desarrollo de nuevos casos de DM2, sugieren que la angiotensina II producida en los adipocitos de sujetos obesos se asocia al síndrome de resistencia a la insulina y apoya la realización de ensayos clínicos orientados a establecer el efecto beneficioso del ARA II en la prevención de la DM2 en individuos susceptibles provenientes de poblaciones con alto riesgo de desarrollar ECV y diabetes mellitus, como la colombiana.

Hipótesis:

En sujetos no diabéticos no hipertensos con disglucemia y obesidad abdominal:

El tratamiento con candesartán 16/32 mg/d durante 6 meses mejora el metabolismo de los carbohidratos medido por el índice de sensibilidad a la insulina HOMA, la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT), los niveles de glucosa plasmática en ayunas y la hemoglobina glicosilada (HbA1c).

Los efectos del tratamiento con candesartán sobre el metabolismo de los hidratos de carbono se relacionan con una reducción de la concentración plasmática de adipocitoquinas como IL-6, PCR, Leptina y Adiponectina; y marcadores de estrés oxidativo como las concentraciones plasmáticas de Malonaldehído y la concentración urinaria de 8-Isoprostanes.

Estos efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos, las adipocitocinas inflamatorias o los marcadores de estrés oxidativo son independientes de los cambios en la presión arterial.

Objetivos del estudio:

Objetivos generales:

Estudiar el impacto del tratamiento con candesartán sobre el metabolismo hidrocarbonado, las adipocitoquinas inflamatorias y los niveles y marcadores de estrés oxidativo en sujetos no diabéticos, no hipertensos, con disglucemia y obesidad abdominal.

Objetivos específicos:

En sujetos no diabéticos no hipertensos con obesidad abdominal y disglucemia:

Establecer el impacto del tratamiento con candesartán (16/32 mg/d) en el metabolismo hidrocarbonado evaluado a través del índice HOMA, glucosa plasmática en ayunas, SOG y HbA1c.

Estudiar los efectos de candesartán 16/32 mg/d durante 6 meses sobre los niveles plasmáticos en ayunas de adipocitoquinas como Leptina, Adiponectina, IL-6 y PCR.

Determinar si el tratamiento con candesartán (16/32 mg/d durante 6 meses) disminuye la concentración de marcadores de estrés oxidativo como los niveles plasmáticos de malonaldehído y los niveles urinarios de 8-Isoprostanes.

Determinar si los efectos del candesartán sobre el metabolismo de los carbohidratos, las adipocitocinas y las concentraciones de marcadores de estrés oxidativo, son independientes de su efecto sobre la presión arterial.

Diseño del estudio:

Ensayo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar los efectos de candesartán (16/32 mg/día durante 6 meses) sobre parámetros metabólicos, oxidativos e inflamatorios, en sujetos no diabéticos ni hipertensos con disglucemia y obesidad abdominal.

Tratamientos del estudio:

Tratamiento A: Candesartán 16 mg (un comprimido al día) tomado con el desayuno durante 4 semanas, dependiendo de la tolerancia del sujeto se aumentará la dosis a 32 mg/d (dos comprimidos) durante las próximas 20 semanas.

Tratamiento B: Tabletas de placebo administradas de manera similar al tratamiento A (una tableta durante 4 semanas y luego 2 tabletas por día durante las próximas 20 semanas).

Todos los sujetos serán incluidos en un programa de medidas higiénico-dietéticas (MHD; apoyo educativo, nutricional y de ejercicio) durante el estudio.

Grupos de estudio:

El estudio abraza dos brazos

Grupo 1: Recibirá el tratamiento A primero durante las primeras 24 semanas y luego el tratamiento B durante las últimas 24 semanas.

Grupo 2: Recibirá el tratamiento B durante las primeras 24 semanas y luego el tratamiento A durante las últimas 24 semanas.

Población:

El estudio estará integrado por sujetos no diabéticos no hipertensos de ambos sexos, mayores de 18 años con obesidad abdominal y disglucemia.

La obesidad abdominal se define como un diámetro de cintura superior a 90 cm en hombres y 80 cm en mujeres.

La disglucemia se define como tener niveles de glucosa plasmática en ayunas entre 100 y 125 mg/dL y/o en la prueba de tolerancia a la glucosa a las 2 horas entre 140 mg/dL y 200 mg/dL.

Tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra se estimó considerando un diseño de ensayo clínico cruzado y siguiendo la propuesta de Hills y Armitage aceptando un error tipo I de 0,05, una potencia del 90%, y asumiendo una diferencia del 20% en el índice HOMA a los 6 meses. de tratamiento con candesartán (3 a 2,4) y una desviación estándar máxima de 1,5, se estimó un tamaño de muestra de 84 sujetos. Ajustando la tasa de pérdidas del 8%, el tamaño final de la muestra es de 100 sujetos (50 en cada grupo).

Este tamaño de muestra asegura una potencia del 90% para detectar diferencias en la glucemia en ayunas de al menos 8 mg/dL (0,44 mmol/L), con una desviación estándar (DE) de 20 mg/dL. (1.1mmol/L) o una diferencia de 14mg/dL (0.77mmol/L) en las 2 horas post carga glicemia SD de 40mg/dl (2.2mmol/L).

Análisis estadístico:

El estudio se plantea fundamentalmente como un estudio de eficacia sobre la prevención del desarrollo de diabetes mellitus y sobre los cambios en el metabolismo de los hidratos de carbono. Los promedios y proporciones con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% para las variables clínicamente relevantes medidas durante la evaluación basal se obtendrán en un análisis descriptivo. Para evaluar la presencia de diferencias entre los grupos se utilizará la prueba t de Student, la prueba de Mann-Whitney, la prueba CHI2 o la prueba exacta de Fisher según la variable en estudio. Se utilizará una regresión lineal múltiple con el fin de comparar los grupos de tratamiento desde el inicio y sus cambios hasta el final del mes 6 de cada tratamiento. Se considera la posibilidad de realizar ajustes por parámetros basales requeridos y factores de riesgo y tratamiento previo en cada uno de los grupos de tratamiento.

El análisis se realizará por el enfoque de intención de tratar. Un valor de p por debajo de 0,05 se considerará estadísticamente significativo. El criterio principal de valoración para el análisis se basará en el cambio en el valor del índice HOMA, la glucosa inicial y los niveles plasmáticos de glucosa después de la carga. El criterio de valoración secundario para los análisis incluirá los posibles cambios en la insulina sérica, la leptina y la adiponectina, los marcadores inflamatorios y los marcadores de estrés oxidativo.

El registro y análisis de la seguridad del tratamiento se realizará a través de la revisión clínica y estadísticas de los eventos adversos informados.

Comité de Seguridad y Comité de Asignación de Eventos:

Se creará un comité de asignación de eventos y seguridad, según las Directrices Tripartitas Armonizadas de la Conferencia Internacional de Armonización de Buenas Prácticas Clínicas.

Aspectos Éticos:

El ensayo clínico se realizará de acuerdo con la Declaración de Helsinki, las Guías de Buenas Prácticas Clínicas y la legislación colombiana (Resolución 8430-93 del Ministerio de Salud). El paciente dará su consentimiento informado por escrito en un formulario diseñado para tal fin.

La información generada por el estudio será confidencial y estrictamente utilizada para los fines previstos en el protocolo.

Finalmente, el paciente puede negarse a continuar participando en el estudio en cualquier momento después de dar su consentimiento. El estudio será aprobado por el comité de ética de la FVC. Todas las evaluaciones serán realizadas por personal capacitado. Las muestras de sangre serán recogidas en condiciones asépticas por un bacteriólogo experto.

Cronología del estudio:

El período de estudio será de 36 meses. El inicio estará definido por la aprobación financiera del proyecto.