Protocolo de estudio de ensayo de fármacos BURULICO: ECA SR8/SR4+CR4, GHANA (BURULICO)

La enfermedad de la úlcera de Buruli (BUD) es causada por una infección con Mycobacterium ulcerans. Por lo general, comienza como un pequeño nódulo debajo de la piel, pero puede progresar a una lesión ulcerosa; y eventualmente pueden desarrollarse úlceras grandes, generalmente indoloras. Cuando se cura, con cirugía o sin ella, puede causar cicatrices severas que resultan en discapacidad y deformidad. BUD se ha convertido en una importante enfermedad infecciosa entre las poblaciones rurales de África Occidental. El tratamiento estándar solía ser la escisión quirúrgica para todas las formas y etapas. En 2004. La Organización Mundial de la Salud aconsejó el uso de estreptomicina (S, 15 mg/kg diarios, por vía intramuscular) y rifampicina (R, 10 mg/kg diarios) junto con la cirugía. Este consejo preliminar se basó en la observación de 21 pacientes con lesiones preulcerosas de BUD, a quienes se les administró tratamiento diario de SR durante períodos variables de tiempo. Si los pacientes habían recibido dicho tratamiento durante al menos 4 semanas, M. ulcerans no podía volver a cultivarse a partir de las lesiones extirpadas. El tratamiento se ha implementado en áreas con poco acceso a instalaciones quirúrgicas, en Pobe, Benin, y aunque no se ha realizado ni publicado ninguna evaluación formal o comparación con otros tratamientos, la impresión es que este tratamiento es probablemente beneficioso y puede curar la BUD sin la necesidad de tratamiento quirúrgico adicional.

Este protocolo de estudio fue diseñado para evaluar la hipótesis de que las lesiones tempranas y limitadas de la úlcera de Buruli (M. enfermedad ulcerosa; lesiones preulcerosas o ulceradas, menores o iguales a 10 de diámetro máximo), pueden curarse sin recurrencia mediante terapia con medicamentos antimicobacterianos, sin necesidad de cirugía de desbridamiento.

En las regiones endémicas de Ghana, la búsqueda activa de casos será seguida por la acumulación de pacientes

• 5 años de edad y más, con
• lesiones tempranas limitadas (es decir, de menos de 6 meses de aparición) de la úlcera de Buruli.

Después del debido consentimiento de los pacientes y/o sus cuidadores o representantes legales, los pacientes serán diagnosticados tanto por

• evaluación clínica, y
• mediante el análisis de tres biopsias en sacabocados (0,3 cm cada una) bajo anestesia local.

Solo los pacientes con confirmación de enfermedad por M. ulcerans - presencia de señal de reacción en cadena de la polimerasa basada en reactivo seco (DRB-PCR) con secuencia de inserción IS2404, debían ser aleatorizados para recibir SR durante 8 semanas o 4 semanas de SR seguido de administración oral. tratamiento que consiste en R y claritromicina (C), según lo asignado por un programa generado por computadora; los pacientes serán estratificados por lesiones ulcerativas o preulcerosas.

A los pacientes que cumplan los criterios clínicos para la enfermedad por M. ulcerans pero que tengan una PCR negativa se les ofrecerá un tratamiento de RS de 8 semanas, como actualmente recomienda provisionalmente la OMS, y serán evaluados por separado, de acuerdo con el protocolo para pacientes asignados a un tratamiento de RS de 8 semanas. Todas las biopsias de las lesiones se someterán a histopatología, DRB-PCR-, microscopía, cultivo, genómica, pruebas de sensibilidad y control de calidad externo en laboratorios de Kumasi (KNUST), Hamburgo (BNITM), Múnich (DITM) y Amberes (ITM). Las lesiones se evaluarán periódicamente para determinar su progresión o curación durante el tratamiento. Asimismo, se controlará la toxicidad de los medicamentos: pruebas renales y audiográficas para S y C, ECG para C, enzimas hepáticas para R y C y hemograma para C.

El criterio de valoración principal es la curación sin recurrencia a los 12 meses de seguimiento después del inicio del tratamiento. El criterio de valoración secundario es la reducción del área de superficie de la lesión y/o la mejoría evaluada clínicamente al finalizar el tratamiento, evitando la necesidad de una cirugía de desbridamiento.

Las recurrencias se biopsiarán para su confirmación mediante PCR, histopatología y cultivo. En total, será necesario examinar a 200 pacientes de acuerdo con el protocolo, y 2x74 pacientes evaluables se aleatorizarán en función de un análisis de potencia para detectar una diferencia del 20 % en la curación sin recurrencia 12 meses después del inicio del tratamiento entre los dos grupos (60 frente al 80%). Una Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos realizará análisis intermedios.