El efecto de la exenatida en comparación con la insulina Lantus sobre la función vascular en la diabetes tipo 2

El ensayo es un estudio comparativo aleatorizado y controlado. Los sujetos y los investigadores no estarán cegados debido a la naturaleza del tratamiento. Después de dar su consentimiento informado y cumplir con los criterios de inclusión y exclusión, los sujetos se someterán a estudios de referencia y luego serán aleatorizados para recibir tratamiento con Exenatide o insulina Lantus para lograr una mejora comparable en el control glucémico, medido por HbA1c. Un programa de computadora (randomization.com) se utilizará para aleatorizar a 72 pacientes para que reciban Exenatide o Lantus. El grupo de tratamiento recibirá inyecciones dos veces al día de Exenatide, inicialmente de 5 ug BID, y aumentará a 10 ug BID después de 1 mes. El grupo de control recibirá inyecciones diarias de insulina Lantus todas las noches, que se titularán para alcanzar los objetivos de glucosa en sangre según el autocontrol de glucosa en sangre (SMBG, por sus siglas en inglés), como lo describe la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés) (objetivo: ayunar 90-130 , pico posprandial inferior a 180 mg/dl). Los sujetos de Lantus deben lograr este objetivo en la semana 6 del estudio, de modo que tengan seis semanas de terapia máxima. El grupo de control recibirá Lantus con el objetivo de un control glucémico similar entre los grupos, con un objetivo de reducción de HbA1c de 0,5-1,5 % después de 3 meses. Según datos recientes, debería ser factible lograr mejoras similares en la glucemia entre los grupos.

El ensayo estará precedido por un período de selección y evaluación de una semana, durante el cual se informará al paciente sobre el ensayo, y la calificación se determinará en función de los criterios de inclusión/exclusión, como se indica a continuación. El paciente también recibirá instrucciones sobre la técnica de inyección y las técnicas de SMBG en la visita de selección. Se les pedirá a los sujetos que realicen un control diario de glucosa en sangre en ayunas y, además, 2 días a la semana (1 día laborable y 1 día de fin de semana) para obtener 6 mediciones de glucosa en sangre (en ayunas, 1-2 horas después del desayuno, antes del almuerzo, 1- 2 horas después del almuerzo, antes de la cena y 1-2 horas después de la cena). Luego, se realizarán estudios de referencia en la semana 0, incluidos estudios de laboratorio en ayunas, FMD, PWA y Meal Challenge Test. Luego, el sujeto se aleatorizará para recibir tratamiento con Lantus o Exenatide durante 12 semanas. Luego se repetirán los estudios a las 12 semanas, incluida la repetición de los estudios de laboratorio de referencia, FMD, PWA y prueba de provocación de comidas.

Cronograma/Diagrama de flujo

Visita 1 (semana -1): Se informará a los posibles participantes sobre el ensayo, se revisarán los registros y se evaluarán los criterios de inclusión/exclusión. Se administrará el consentimiento informado y se realizará una historia clínica y un examen físico. Se les extraerán análisis de referencia, incluidos HbA1c, glucosa, lípidos, CBC, química, función renal, función hepática y análisis de orina. Si son mujeres y están en edad reproductiva, también se les realizará una HCG de orina. Los sujetos estarán en ayunas para esta visita.

Visita 2 (semana 0): Los participantes acudirán en ayunas. Se revisará el historial médico y los medicamentos del intervalo. Se obtendrán los signos vitales. Se realizarán PWA y FMD. Luego, se extraerán análisis de laboratorio del paciente que incluirán glucosa, insulina, péptido C, lípidos, ácidos grasos libres (FFA), PCR, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, endotelina 1, proteína PAI-1, PAI- 1 actividad y FOX2. Luego, el paciente tendrá una comida mixta (tiempo 0) y los análisis de laboratorio se realizarán nuevamente a los 15, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 120 minutos, 180 minutos y 240 minutos después del desafío de la comida midiendo glucosa, insulina, c -péptido, lípidos y FFA. A los 120 minutos, FWA y FMD se realizarán nuevamente junto con muestras de sangre para CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, endotelina 1, proteína PAI-1, actividad PAI-1 y FOX2. A los 240 minutos se realizarán PWA, FMD y TNG.

Después de completar estas pruebas, los pacientes serán aleatorizados y comenzarán el tratamiento con Exenatide 5ug BID o Lantus nocturno a partir del día siguiente. La dosis de Lantus se basará en la evaluación clínica, pero las dosis iniciales probablemente estarán entre 10 y 20 unidades. Se instruirá a los pacientes en las técnicas de SMBG, así como en las técnicas de inyección de Byetta (Exenatide) o Lantus.

Semana 1: Contacto telefónico. Revise los efectos secundarios y los niveles de glucosa en sangre (BG), ajuste Lantus si es necesario y ajuste los agentes hipoglucemiantes orales (OHA) en el grupo tratado con Exenatide si está clínicamente indicado.

Semana 2: Contacto telefónico. Revise los efectos secundarios y los niveles de glucosa en sangre, ajuste Lantus si es necesario y ajuste OHA en el grupo tratado con Exenatide si está clínicamente indicado.

Visita 3 (semana 4): Los pacientes ingresarán. Aquellos en el grupo de Exenatide tendrán la dosis aumentada a 10 ug sq BID. A los pacientes del grupo de Lantus se les revisará la glucemia en ayunas y se les ajustará la dosis. Los efectos secundarios se revisarán con todos los sujetos. A los sujetos del grupo tratado con Exenatida se les ajustará la OHA si está clínicamente indicado.

Semana 6: Contacto telefónico. Revise los niveles de glucosa en sangre y los efectos secundarios, y ajuste Lantus si es necesario. La dosis de Lantus debe estar en/cerca de la dosis máxima para lograr el objetivo de glucosa en sangre en ayunas. A los sujetos del grupo tratado con Exenatida se les ajustará la OHA si está clínicamente indicado.

Semana 8: Contacto telefónico. Revise los efectos secundarios y los niveles de glucosa en sangre, ajuste Lantus si es necesario y ajuste OHA en el grupo tratado con Exenatide si está clínicamente indicado.

Semana 10: Contacto telefónico. Revise los efectos secundarios y los niveles de glucosa en sangre, ajuste Lantus si es necesario y ajuste OHA en el grupo tratado con Exenatide si está clínicamente indicado. En este momento, discutiremos con los sujetos si están interesados ​​en continuar con la medicación del estudio una vez finalizado el estudio. Les aconsejaremos que llamen a su proveedor de diabetes para luego coordinar una receta que comenzará una vez que finalice el estudio. Les aconsejaremos al comienzo del estudio que programen una cita de seguimiento con su proveedor alrededor del momento de la finalización del estudio. Hablaremos con su proveedor de diabetes si el sujeto desea que lo hagamos.

Visita 4 (semana 12): Los participantes acudirán en ayunas. Si están en el grupo de Exenatide, les pediremos que no tomen su dosis de la mañana en casa, sino que la traigan para que se pueda administrar dentro de los 60 minutos posteriores a la prueba de tolerancia a las comidas. También se les pedirá a los sujetos que devuelvan cualquier fármaco del estudio no utilizado en esta visita final. Se revisará el historial médico y los medicamentos del intervalo. Se obtendrán los signos vitales. Se realizarán PWA y FMD. Luego, se extraerán análisis de laboratorio del paciente que incluirán CBC, Chem 20, HbA1C, análisis de orina, microalbúmina, LFT, glucosa, insulina, péptido C, lípidos, FFA, CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, endotelina 1 , proteína PAI-1, actividad PAI-1 y FOX2. Los sujetos aleatorizados a Exenatide luego tomarán su dosis de la mañana, y luego todos los sujetos tendrán una comida mixta (tiempo 0), y los análisis de laboratorio se realizarán nuevamente a los 15, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 120 minutos, 180 minutos, y 240 minutos después de la provocación con la comida midiendo glucosa, insulina, péptido c, lípidos y FFA. A los 120 minutos, PWA y FMD se realizarán nuevamente junto con laboratorios para CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, endotelina 1, proteína PAI-1, actividad PAI-1 y FOX2. A los 240 minutos se realizarán PWA, FMD y TNG.

Métodos La comida mixta consistirá en una comida líquida estándar, Boost, que se compone de 61,5 g de carbohidratos, 15 g de proteína y 6 g de grasa, en 360 ml, con 360 calorías. Los sujetos vendrán en ayunas. Comenzando en el tiempo 0, el Boost se consumirá durante un período de tiempo de cinco minutos. Posteriormente se realizarán los estudios en las visitas 2 y 4.

La dilatación mediada por el flujo de la arteria braquial (FMD) evalúa la reactividad dependiente del endotelio en la macrocirculación. Esto se lleva a cabo en una habitación con temperatura controlada (24-26 grados C) con un período de aclimatación de 30 minutos. La FMD de la arteria braquial se mide en reposo y durante la hiperemia reactiva utilizando un transductor de matriz lineal de 10,0 MHz de alta resolución y un sistema HDI Ultramark 9. La hiperemia reactiva se produce al inflar un torniquete neumático distalmente a la arteria braquial a 50 mmHg por encima de la PA sistólica durante 5 minutos y luego desinflarlo. El diámetro de la arteria braquial se mide antes de inflar el manguito y 1-2 minutos después de desinflarlo y se expresa como cambio porcentual.

La vasodilatación inducida por trinitroglicerina evalúa la vasodilatación independiente del endotelio. Se escaneará la arteria braquial antes y 5 minutos después de la administración sublingual de 400 ug de trinitroglicerina. Esto se realizará solo a los 240 minutos, quince minutos después de la finalización del estudio de FMD para permitir que la arteria braquial vuelva a la línea de base.

El análisis de ondas de pulso (PWA) es otro método para evaluar la función de la vasculatura. La forma de la onda de la presión arterial proporciona una medida de la rigidez arterial sistémica. Todas las mediciones se realizarán en el brazo derecho utilizando el Sphygmocore Px (Sistema de análisis de la presión arterial de Atcor Medical, Australia) en una habitación con temperatura controlada. Con la muñeca ligeramente extendida y apoyada sobre una almohada, se aplana la arteria radial del brazo derecho con un micromanómetro de alta fidelidad ejerciendo una presión suave. Se adquieren 20 formas de onda secuenciales y el software del sistema genera una forma de onda periférica promedio y central correspondiente, que luego se somete a un análisis adicional de aumento. Dos picos de presión caracterizan la parte sistólica de la forma de onda central. El primer pico resulta de la eyección del LV y el segundo resulta del reflejo de la onda. La diferencia entre los picos representa el grado en que la presión arterial central aumenta por la reflexión de las ondas. AP es el aumento absoluto en la presión de la onda reflejada y AI es una medida de la contribución que hace el reflejo de la onda a la forma de onda de la presión arterial, y se expresa como un porcentaje de la presión del pulso. La amplitud y el momento de la onda reflejada dependen en última instancia de la rigidez de los vasos pequeños y las arterias grandes y, por lo tanto, es una medida de la rigidez arterial sistémica.

Inscribiremos 72 sujetos para obtener 60 sujetos que completarán el estudio. Los sujetos tendrán diabetes tipo 2 y serán asignados al azar a uno de los dos brazos de tratamiento.