Sirolimus para la enfermedad autoinmune de las células sanguíneas

Sirolimus para pacientes con citopenias autoinmunes crónicas y / o refractarias: una serie piloto

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Patrocinador principal: Children's Hospital of Philadelphia

Fuente Children's Hospital of Philadelphia
Resumen breve

El tratamiento para pacientes con destrucción autoinmune de células sanguíneas es deficiente. La parte del El cuerpo que combate las infecciones se llama sistema inmunológico y los glóbulos blancos (WBC) son parte del sistema inmunológico. Normalmente, el cuerpo de una persona crea glóbulos blancos para combatir infecciones y elimina los glóbulos blancos que han dejado de ayudar al funcionamiento del cuerpo. Pacientes con autoinmune La destrucción de las células sanguíneas tiene dificultades para eliminar los leucocitos viejos. Los glóbulos blancos anormales se acumulan y puede dañar otras células sanas, lo que puede provocar anemia, fatiga, ictericia, sangrado, infección y cáncer. Existen pocos medicamentos eficaces para el tratamiento de los pacientes. con citopenias autoinmunes y las que se usan comúnmente están plagadas de efectos secundarios. Sin embargo, a medida que ha mejorado la comprensión científica de las enfermedades autoinmunes, se y se dispone de terapias menos tóxicas. Varios grupos han estado estudiando eficacia de un medicamento llamado sirolimus en pacientes con enfermedades autoinmunes. Esta medicina ha sido aprobado por la FDA durante más de 20 años. Sirolimus es un medicamento que se usa en niños con otros enfermedades. Sirolimus actúa, en parte, eliminando los glóbulos blancos viejos y anormales. Nuestro grupo y otros han demostrado que el sirolimus es eficaz en ratones con autoinmunidad y en niños con una condición poco común llamada síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS). Creemos sirolimus ayudará a los niños con citopenias autoinmunes. Creemos que mejorará sus síntomas y hacerlos menos enfermos. Proponemos estudiar sirolimus en niños con enfermedades crónicas y / o refractarias citopenias autoinmunes.

Descripción detallada

Los pacientes con destrucción autoinmune de las células hematopoyéticas con frecuencia tienen graves y enfermedad debilitante que requiere un tratamiento médico agresivo y frecuente. Estos pacientes son a menudo tratados con medicamentos inmunosupresores inespecíficos con eficacia limitada y Perfiles de efectos secundarios adversos. Hemos estado investigando el uso de un inmunosupresor y agente anticanceroso, sirolimus en pacientes con un síndrome de citopenias autoinmunes: Autoinmune Síndrome linfoproliferativo (ALPS). ALPS es una inmunodeficiencia primaria causada por mutaciones. en la vía apoptótica Fas, lo que conduce a una supervivencia anormal de los linfocitos. Clínico Las manifestaciones en pacientes con ALPS típicamente incluyen citopenias autoinmunes, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia y propensión a desarrollar neoplasias malignas secundarias. Así, hasta el momento hemos encontrado excelentes resultados aunque el número total de pacientes tratados es pequeña.

Sirolimus es un inhibidor de la transducción de señales con un perfil de efectos secundarios tolerable. Sirolimus tiene dos propiedades que lo convierten en un agente atractivo para el tratamiento de pacientes con citopenias autoinmunes síndromes, incluido ALPS. Primero, sirolimus induce apoptosis en pacientes blancos normales y anormales. células sanguíneas, el tipo de célula desregulado en pacientes con enfermedad autoinmune. Adicionalmente, sirolimus aumenta un subconjunto de células T llamado células T reguladoras (Tregs). Tregs son una celda población diseñada para suprimir el sistema inmunológico y controlar la autoinmunidad. Estos combinados sus propiedades hacen que el sirolimus sea único en comparación con otros agentes inmunosupresores. Amplio Existen datos preclínicos y clínicos que demuestran que sirolimus es eficaz en pacientes con autoinmunidad. En consecuencia, planteamos la hipótesis de que el sirolimus es un medicamento seguro y eficaz para pacientes con destrucción autoinmune de células sanguíneas.

Planeamos confirmar nuestras hipótesis realizando una serie piloto en niños con enfermedades autoinmunes citopenias que son refractarias a la terapia estándar o tienen toxicidad significativa por tratamientos estándar. Nuestro objetivo principal es definir las toxicidades de la administración de sirolimus en niños con citopenias autoinmunes. Nuestros objetivos secundarios son evaluar la eficacia de sirolimus en niños con citopenias autoinmunes, para determinar los niveles mínimos de sirolimus cuando se utiliza en estos pacientes, y para evaluar los efectos de sirolimus en Dianas intracelulares de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). Tenemos la intención de inscribir 50 niños con citopenias autoinmunes y tratar durante un período de 6 meses, sin embargo, si encontramos sirolimus es eficaz, anticipamos que estos niños seguirán tomando sirolimus por un período de tiempo más largo. Anticipamos que los resultados de este trabajo establecerán que el sirolimus es un medicación eficaz y bien tolerada y conducirá directamente a una fase II nacional más amplia ensayo clínico.

Estado general Terminado
Fecha de inicio Diciembre de 2006
Fecha de Terminación Febrero de 2016
Fecha de finalización primaria Febrero de 2016
Fase Fase 1 / Fase 2
Tipo de estudio Intervencionista
Resultado primario
Medida Periodo de tiempo
Número de participantes con toxicidad de grado 3 y 4 de la administración de sirolimus oral 6 meses
Resultado secundario
Medida Periodo de tiempo
Number of Participants With Autoimmune Disease Response to Oral Sirolimus 6 months
Niveles mínimos producidos por la administración de sirolimus oral Dentro de los primeros 5 días después de comenzar con sirolimus
Efecto de sirolimus sobre los objetivos intracelulares 6 meses
Número de participantes con respuesta de linfoproliferación al sirolimus oral 6 meses
Inscripción 30
Condición
Intervención

Tipo de intervención: Droga

Nombre de intervención: sirolimus

Descripción: Tableta o líquido; tomado una o dos veces al día; La dosificación se basa en establecer un mínimo sérico de 5-15 ng / ml mediante cromatografía líquida de alta resolución (dosis de carga inicial de 3 mg / m2 y luego 2,5 mg / m2 con ajuste basado en el mínimo sérico)

Etiqueta de grupo de brazo: Tratamiento con sirolimus

Elegibilidad

Criterios:

Criterios de inclusión:

- Edad> 12 meses y <30 años en el momento del ingreso al estudio

- Diagnóstico de citopenias autoinmunes que requieren tratamiento con medicamentos.

- Al menos uno de los siguientes: neutropenia autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, y / o trombocitopenia autoinmune

- Debe ser autoinmune comprobado por un autoanticuerpo documentado (anti directo positivo prueba de globulina, anticuerpos anti-neutrófilos y / o antiplaquetarios positivos) y / o respuesta clínica documentada a la inmunosupresión

- Las citopenias autoinmunes pueden ser idiopáticas (púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), Anemia hemolítica autoinmune (AIHA), neutropenia autoinmune (AIN) o síndrome de Evans) o secundaria a una de las siguientes condiciones: lupus, artritis reumatoide (AR), ALPS (Síndrome linfoproliferativo autoinmune) o enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

- Los pacientes deben tener una enfermedad crónica diagnosticada por un síndrome de citopenia documentado (Lupus, ALPS, AR o IBD), o por tener el síndrome de Evans definido como idiopático destrucción de múltiples tipos de células sanguíneas y / o enfermedad> 6 meses

- Los pacientes deben ser refractarios o incapaces de tolerar las terapias estándar de primera línea para citopenias autoinmunes (corticosteroides y / o IgIV)

- Los pacientes pueden estar tomando agentes de segunda línea para las citopenias autoinmunes (micofenolato mofetil, ciclosporina, tacrolimus, mercaptopurina y / o metotrexato) en el momento de ingreso al estudio; sin embargo, se deben hacer intentos para eliminar estos agentes. Los pacientes pueden no permanecer con una combinación de sirolimus y un inhibidor de la calcineurina durante más de 4 semanas

- Se debe obtener el consentimiento / asentimiento informado antes de iniciar el tratamiento.

- El paciente debe poder consumir medicación oral en forma de comprimidos o solución.

Criterio de exclusión:

- Embarazo o lactancia

- Infección incontrolada

- Alergia conocida a Sirolimus o sus componentes

- Pacientes con neoplasia maligna documentada en tratamiento o no en remisión.

- Pacientes que no cumplen con los requisitos de función de órganos enumerados en el protocolo.

- Pacientes con antecedentes documentados de inmunodeficiencia combinada grave o infección por virus de inmunodeficiencia (VIH)

Género: Todas

Edad mínima: 1 año

Edad máxima: 30 años

Voluntarios Saludables: No

Oficial general
Apellido Papel Afiliación
David T. Teachey, MD Principal Investigator Children's Hospital of Philadelphia
Ubicación
Instalaciones: Children's Hospital of Philadelphia
Ubicacion Paises

Estados Unidos

Fecha de verificación

Noviembre de 2019

Fiesta responsable

Tipo: Patrocinador

Palabras clave
Tiene acceso ampliado No
Condición Examinar
Número de brazos 1
Grupo de brazo

Etiqueta: Tratamiento con sirolimus

Tipo: Experimental

Descripción: Tratamiento con sirolimus

Información de diseño del estudio

Asignación: N / A

Modelo de intervención: Asignación de un solo grupo

Propósito primario: Tratamiento

Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Fuente: ClinicalTrials.gov

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