AMD3100 con busulfán, fludarabina y timoglobulina para trasplante alogénico de células madre para AML y MDS

Este es un estudio de fase I/II de un solo centro que se llevará a cabo en dos etapas. Se evaluará la capacidad de AMD3100 para aumentar el efecto antileucémico de la quimioterapia y el trasplante de células madre en pacientes con SMD o LMA en la primera o posterior recaída, segunda o mayor remisión o falla de inducción primaria.

El objetivo principal en la Etapa 1 es determinar una dosis aceptablemente segura, utilizando el método de reevaluación continua (CRM). El CRM es un procedimiento estadístico basado en modelos para realizar ensayos clínicos de fase I que asigna dosis a cohortes sucesivas de pacientes en función de las dosis dados y resultados observados (toxicidad o no toxicidad) de todos los pacientes anteriores. En este sentido, el método es "adaptable a los resultados". El CRM se basa en un modelo bayesiano simple para la probabilidad de toxicidad en función de la dosis. A medida que se acumulan los datos de dosis-toxicidad en el ensayo, el modelo bayesiano "aprende" acerca de la relación entre la dosis y la probabilidad de toxicidad. Numerosos estudios de simulación por computadora (y las referencias en ellos) han demostrado que el CRM tiene propiedades muy superiores en comparación con los algoritmos "3+3" convencionales. Esto se debe a que los algoritmos convencionales no se basan en modelos, solo usan datos de los 6 pacientes más recientes y tienden a detener el ensayo muy pronto, con las consecuencias de que es muy probable que proporcionen estimaciones muy poco confiables de la probabilidad de toxicidad en cada dosis y proporcionar una dosis máxima tolerada recomendada (MTD) no confiable.

Bajo la versión particular del CRM que se utiliza en este ensayo, luego del tratamiento de la primera cohorte de tres pacientes con el nivel de dosis inicial de 80 µg/kg, son posibles las siguientes decisiones:

• Si 0 de los primeros 3 pacientes (n.º 1, 2 y 3) experimenta toxicidad, el método aumentará y la segunda cohorte de pacientes (n.º 4, 5 y 6) se tratará con el segundo nivel de dosis, 160 µg/kg. .
• Si 1 o 2 de los primeros 3 pacientes experimentan toxicidad, el método se mantendrá en la dosis inicial, por lo que la segunda cohorte se tratará con la dosis más baja, 80 µg/kg.
• Si los 3 primeros pacientes experimentan toxicidad, entonces la probabilidad posterior de que la dosis más baja sea inaceptablemente tóxica será de 0,951, y dado que esto excede el límite de decisión de 0,90 en el protocolo, el ensayo de fase I finalizará con la conclusión de que el nivel de dosis más bajo de 80 µg/kg es excesivamente tóxico.

Si el ensayo continúa, para todas las cohortes sucesivas después de la primera, dado que la decisión de qué dosis asignar utiliza todos los datos de dosis-toxicidad de todos los pacientes tratados previamente, hay demasiadas posibilidades para enumerar. Por ejemplo, hay 12 resultados posibles para la segunda cohorte, y este número aumenta exponencialmente a medida que avanza el ensayo. Sin embargo, en cualquier momento del ensayo, la probabilidad estimada de toxicidad en cada dosis basada en los datos más recientes se puede estimar fácilmente y esta información se puede poner a disposición de los investigadores. Las disposiciones de seguridad adicionales son que la dosis media de 160 µg/kg no se puede omitir cuando se aumenta inicialmente de 80 µg/kg, y el ensayo finalizará antes de tiempo sin elegir ninguna dosis si la dosis más baja es excesivamente tóxica.

El objetivo principal en la Etapa 2 es determinar la supervivencia libre de progresión posterior al trasplante alogénico, en términos de tiempo hasta el fracaso del tratamiento y supervivencia. El estadio 1 incluirá tanto los subgrupos pronósticos CR como los que no están en remisión completa (NCR). En la Etapa 2, se utilizarán diferentes reglas de monitoreo en los subgrupos CR y NCR para reflejar sus tasas históricas de fallas muy diferentes. Además, todos los pacientes tratados con la dosis seleccionada en la Etapa 1 se contarán como miembros de la muestra de la Etapa 2.