Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños

CLASIFICACIÓN DE RIESGO:

Los pacientes recibidos fueron clasificados en grupos de riesgo inicial definidos como:

Alto riesgo (AR) Los pacientes de alto riesgo tenían cualquiera de las siguientes características: edad de 10 años o más, un recuento de glóbulos blancos de 50 000 células por μL o más, muestra inicial de líquido cefalorraquídeo con presencia de linfoblastos y cinco o más glóbulos blancos células por campo de alta potencia [Sistema Nervioso Central (SNC)-3], o un fenotipo de células T.

Riesgo estándar (SR) Todos los demás pacientes se clasificaron como riesgo estándar.

Los pacientes que alcanzaron la remisión completa (RC) después de 32 días de terapia de inducción definida como una muestra de médula con menos del 5 % de blastos en la médula y evidencia de hemopoyesis normal, ausencia de enfermedad extramedular y recuperación de los recuentos de sangre periférica se asignaron aleatoriamente en 1: 1 relación para recibir IV-PEG o IM-EC. La aleatorización se estratificó por grupo de riesgo final asignado según la enfermedad residual mínima al final de la inducción y la citogenética de la siguiente manera:

Muy Alto Riesgo (VHR)

Cualquier grupo de riesgo inicial y cualquiera de los siguientes:

• Reordenamiento del gen MLL
• Hipodiploidia (<45 cromosomas)
• Enfermedad residual mínima (MRD) de inducción final de LLA de células B (alta) (>/= 0,001)

Alto riesgo (HR)

Sin funciones VHR, además de:

Grupo de riesgo inicial HR O

Grupo de riesgo inicial de SR con cualquiera de los siguientes:

• CNS-2 o CNS-3 el día 18
• CNS-2 el día 32 O
• t(9;22) cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+)

Riesgo Estándar (SR)

Sin funciones VHR, además de:

Grupo de riesgo inicial del SR Y

* SNC-1 el día 18 y 32

NOTA: CNS-1, Líquido cefalorraquídeo (LCR) sin blastos; CNS-2, LCR con ráfagas y < 5 WBC por campo de alta potencia (HPF); SNC-3, LCR con blastos y ≥ 5 WBC por HPF

TERAPIA:

INDUCCIÓN

• Profase de esteroides: los pacientes reciben citarabina intratecal (IT) el día 1 y metilprednisolona IV cada 8 horas los días 1 a 3. Luego, los pacientes proceden a la terapia de inducción a la remisión.

Los pacientes con leucemia del SNC (SNC-2, SNC-3 o punción lumbar [LP] traumática con blastos) en LP inicial reciben citarabina IT adicional dos veces por semana a partir de los días 4 a 6 y continúa hasta que el líquido cefalorraquídeo (LCR) sea claro, seguido por 2 dosis adicionales. Los pacientes con parálisis de nervios craneales pero sin blastos de leucemia en LCR o infiltrados oculares leucémicos también reciben citarabina IT adicional como se indicó anteriormente.

NOTA: Los pacientes que recibieron esteroides en los últimos 7 días no reciben tratamiento con profase de esteroides; en su lugar, proceden directamente a la terapia de inducción a la remisión según su grupo de riesgo.

• Terapia de inducción a la remisión (pacientes SR): Los pacientes reciben prednisona o prednisolona oral 2-3 veces al día O metilprednisolona IV cada 8 horas en los días 4-32; vincristina IV los días 4, 11, 18 y 25; clorhidrato de doxorrubicina (DOX) IV durante 15 minutos los días 4 y 5; metotrexato (MTX) IV el día 6; pegasparaginasa IV durante 1 hora el día 7; terapia intratecal triple (TIT) que comprende metotrexato, citarabina e hidrocortisona el día 18; y IT MTX el día 32.
• Terapia de inducción a la remisión (pacientes con HR y VHR): los pacientes reciben prednisona/prednisolona O metilprednisolona; vincristina; DOX; MTXIV; pegasparaginasa; TETA; y IT MTX como en el grupo SR. Los pacientes también reciben clorhidrato de dexrazoxano IV durante 15 minutos antes de las infusiones de DOX en los días 4 y 5.

NOTA: Los pacientes que no reciben tratamiento con profase de esteroides también reciben citarabina IT el día 4.

NOTA: Los pacientes que están en RC el día 32 pasan a la consolidación I. Los pacientes que no cumplen con la definición del protocolo de RC el día 32 pero que no tienen evidencia de enfermedad persistente reciben vincristina IV semanalmente hasta que se logra la RC. Los pacientes con enfermedad persistente de la médula (más del 5 % de blastos leucémicos) y/o enfermedad extramedular persistente o aquellos que no logran RC en el día 53 se eliminan del estudio.

NOTA: Los pacientes con LLA Ph+ recibieron imatinib (340 mg/m2 PO máximo 600 mg diarios a partir del día 18) en combinación con quimioterapia HR hasta que procedieron al trasplante de células madre. Los pacientes con LLA Ph+ no participaron en la aleatorización de asparaginasa, pero fueron asignados directamente para recibir IM-EC durante la terapia posterior a la inducción.

CONSOLIDACIÓN I

• Consolidación I (pacientes SR): los pacientes reciben vincristina IV y MTX IT el día 1 y mercaptopurina oral una vez al día los días 1 a 14. Los pacientes también reciben dosis altas de MTX (HDM) IV de forma continua durante 24 horas el día 1 y leucovorina cálcica IV cada 6 horas, comenzando 36 horas después del inicio de la infusión de HDM y continuando hasta que los niveles de MTX sean indetectables. Los pacientes continúan con la terapia del SNC después del día 21.
• Consolidación I (pacientes HR): Los pacientes reciben vincristina, IT MTX y mercaptopurina como en el grupo SR. Los pacientes también reciben clorhidrato de dexrazoxano IV durante 15 minutos, seguido de DOX IV durante 15 minutos el día 1 y HDM con soporte de leucovorina cálcica como en el grupo de SR, comenzando 8 a 24 horas después de completar la infusión de DOX. Los pacientes continúan con la terapia del SNC después del día 21.

• Consolidación I (pacientes VHR): Los pacientes reciben terapia de consolidación en 3 etapas.

  • IA: Los pacientes reciben vincristina, MTX IT y mercaptopurina como en el grupo SR. Los pacientes también reciben clorhidrato de dexrazoxano, DOX, HDM y leucovorina cálcica como en el grupo HR.
  • IB: los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 1 hora y MTX IT el día 22; mercaptopurina oral una vez al día en los días 22 a 35; y citarabina IV los días 23-26 y 30-33.
  • IC: los pacientes reciben dosis altas de citarabina IV durante 3 horas cada 12 horas los días 43 y 44; etopósido IV durante 1 hora en los días 45-47; y dexametasona oral dos veces al día en los días 43-47. Los pacientes también reciben IM-EC semanalmente comenzando el día 48 y continuando hasta 30 semanas O IV-PEG durante 1 hora cada 2 semanas comenzando el día 48 y continuando hasta 30 semanas. Los pacientes continúan con la terapia del SNC después del día 49.

ALEATORIZACIÓN CLAVE: Los pacientes se aleatorizan 1:1 para recibir IV-PEG o IM-EC después de la inducción. A aquellos que lograron una remisión completa después de la terapia de inducción se les asignó un grupo de riesgo final y fueron elegibles para participar en la aleatorización. La aleatorización se estratificó por grupo de riesgo final.

NOTA: Los pacientes Ph+ ALL no participaron en la aleatorización de asparaginasa pero fueron asignados directamente para recibir IM-EC durante la terapia posterior a la inducción. Los pacientes que eran elegibles pero rechazaron la aleatorización también fueron asignados directamente para recibir IM-EC. Los pacientes que desarrollaron pancreatitis grave (definida como síntomas persistentes durante >72 h) durante la inducción no fueron elegibles para la aleatorización y no recibieron más dosis de asparaginasa. Los pacientes que tenían hipersensibilidad a IV-PEG durante la inducción tampoco fueron elegibles para la aleatorización, pero recibieron dos veces por semana IM-EC (25 000 UI/m2) durante las fases de tratamiento posteriores a la inducción.

SNC

• Terapia del SNC (pacientes SR): Los pacientes reciben vincristina IV el día 1; mercaptopurina oral una vez al día en los días 1-14; dexametasona oral dos veces al día en los días 1-5; y TIT dos veces por semana durante 2 semanas. Los pacientes también reciben IV-PEG O IM-EC como se indicó anteriormente, comenzando el día 1 y continuando hasta por 30 semanas. Los pacientes proceden a la consolidación II después del día 21.
• Terapia del SNC (pacientes con HR y VHR): los pacientes reciben vincristina, mercaptopurina, dexametasona y TIT como en el grupo SR. Los pacientes también reciben clorhidrato de dexrazoxano IV durante 15 minutos seguido de DOX IV durante 15 minutos el día 1. Los pacientes con HR también reciben IV-PEG O IM-EC como se indicó anteriormente, comenzando el día 1 y continuando hasta por 30 semanas. Los pacientes con VHR continúan recibiendo IV-PEG O IM-EC según el tratamiento de consolidación I. Los pacientes proceden a la consolidación II después del día 21.

NOTA: Los pacientes con leucocitos > 100 000/mm³, enfermedad de células T y/o SNC-3 en el momento del diagnóstico o SNC-2 al final de la terapia de inducción de la remisión también se someten a radioterapia craneal diariamente durante 8 o 10 días.

CONSOLIDACIÓN II

• Consolidación II (pacientes SR): los pacientes reciben vincristina IV el día 1; dexametasona oral dos veces al día en los días 1-5; y mercaptopurina oral una vez al día en los días 1-14. El tratamiento se repite cada 21 días hasta completar IV-PEG O IM-EC. Los pacientes también reciben MTX IV o IM 1 día después de cada dosis IV-PEG O IM-EC y TIT cada 9 semanas durante 6 dosis y luego cada 18 semanas a partir de entonces.
• Consolidación II (pacientes HR y VHR): Los pacientes reciben vincristina, dexametasona y mercaptopurina como en el grupo SR. Los pacientes también reciben clorhidrato de dexrazoxano IV durante 15 minutos seguido de DOX IV durante 15 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días hasta completar IV-PEG O IM-EC. Los pacientes también reciben MTX IV o IM como en el grupo SR y TIT cada 9 semanas durante 6 dosis y luego cada 18 semanas a partir de entonces O TIT cada 18 semanas.

CONTINUACIÓN

• Terapia de continuación: después de completar toda la terapia de consolidación, todos los pacientes reciben vincristina IV el día 1; dexametasona oral dos veces al día en los días 1-5; mercaptopurina oral una vez al día en los días 1-14; y MTX IV o IM los días 1, 8 y 15. El tratamiento se repite cada 21 días hasta 24 meses (102 semanas) después de lograr la RC. Los pacientes continúan recibiendo TIT como en la consolidación II hasta completar la terapia.

OBJETIVOS:

Primario

• Determinar la toxicidad relativa de la asparaginasa PEG IV y la asparaginasa E.coli IM en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA)

Secundario (reportado)

• Explorar la eficacia relativa de la asparaginasa IV PEG y la E.coliasparaginasa IM
• Determinar la tasa de infecciones (episodios de bacteriemia e infecciones fúngicas diseminadas) durante la fase de inducción a la remisión
• Para comparar los niveles mínimos de enzima asparaginasa sérica, los niveles de asparagina y los niveles de anticuerpos antiasparaginasa
• Evaluar el resultado de los pacientes en función del estado de MRD después de 28 días de quimioterapia multifarmacológica en el contexto de un régimen que intensifica el tratamiento para pacientes de linaje B con niveles de MRD >0,001 al final de la inducción de la remisión (se utilizó el estado de MRD en el día 32)
• Evaluar el resultado de los pacientes en función de la morfología de la médula ósea después de 14 días de quimioterapia multifarmacológica (se utilizó el estado de la morfología de la médula del día 18)
• Determinar la eficacia de los tratamientos dirigidos al SNC

Secundario (no informado)

• Para comparar los niveles de anticuerpos antiasparaginasa (no disponible debido a problemas con el ensayo)
• Para correlacionar los niveles mínimos de enzimas con el resultado (toxicidad, recaída)
• Para determinar la toxicidad relacionada con el SNC de los tratamientos dirigidos al SNC (los datos no están maduros sobre las deficiencias neurocognitivas tardías en los sobrevivientes a largo plazo)
• Para determinar la eficacia y la toxicidad relacionada con el SNC (aguda y a largo plazo) del régimen de HR en el que un subconjunto de pacientes con HR (linaje B, CNS-1 o CNS-2, WBC <100 000/m3) se tratan con tratamiento intensivo quimioterapia intratecal y el resto se trata con radiación craneal de 12 Gy (con quimioterapia intratecal)
• Determinar la eficacia y la toxicidad relacionada con el SNC (aguda y a largo plazo) de la terapia intratecal intensiva en pacientes con RS
• Determinar la importancia pronóstica de la formación de anticuerpos contra la asparaginasa
• Para comparar grupos de tratamiento aleatorizados utilizando análisis de calidad de vida relacionada con la salud (conectado con un protocolo separado 06-373)
• Investigar la asociación de la ingesta de micronutrientes antioxidantes en la dieta con la tasa de infecciones (episodios de bacteriemia e infecciones fúngicas diseminadas) durante la terapia de inducción a la remisión y la fase de consolidación IA
• Determinar la relación de la ingesta dietética de calcio con el riesgo de desarrollo de fracturas durante la fase de continuación de la terapia
• Evaluar la asociación de la ingesta dietética de nutrientes específicos con toxicidades relacionadas con el tratamiento durante el tratamiento
• Evaluar el resultado de los pacientes en función del estado de EMR después de 14 días de quimioterapia multifarmacológica y en varios otros puntos temporales durante el tratamiento cada 18 semanas después de lograr la remisión completa y al finalizar toda la quimioterapia
• Determinar la importancia pronóstica de la respuesta a la quimioterapia de inducción a la remisión medida mediante medidas morfológicas y de enfermedad residual mínima (MRD) en el contexto del tratamiento del protocolo del DFCI ALL Consortium (datos limitados debido a los resultados de la respuesta)
• Comparar la tasa de infección durante la inducción a la remisión en pacientes tratados con un régimen de inducción menos intensivo en el Protocolo 05-01 (dosis baja en lugar de metotrexato en dosis alta) con la de los pacientes tratados con el Protocolo 00-01 anterior del Consorcio DFCI ALL (régimen de inducción incluido metotrexato en dosis altas)
• Determinar la concordancia de la cuantificación de MRD utilizando técnicas de citometría de flujo multiparámetro y PCR
• Determinar la importancia pronóstica de los programas de expresión génica en la LLA infantil e identificar nuevos objetivos para terapias específicas
• Para identificar firmas de expresión génica clínicamente relevantes en células de leucemia
• Para identificar la firma de expresión génica en las células de leucemia en el momento del diagnóstico que predice la respuesta de la sangre periférica a la profase de esteroides
• Identificar cambios en la expresión génica en células de leucemia inducidos por el tratamiento con esteroides
• Determinar la frecuencia y el tipo de mutaciones de tirosina quinasa en la LLA infantil e identificar nuevos objetivos para terapias específicas
• Explorar la posible relación entre la homeostasis anormal de la glucosa durante el tratamiento y el desarrollo de la obesidad, así como la posible relación entre la obesidad y la edad de inicio de la pubertad (evaluada en pacientes tratados únicamente en DFCI/CHB)
• Caracterizar el grado de hiperglucemia y resistencia a la insulina en pacientes que reciben terapia para la LLA infantil
• Caracterizar el grado de resistencia a la insulina y la obesidad después de la finalización de la terapia para la LLA infantil