Interrupciones de tratamiento a largo plazo

Razón fundamental

Como los regímenes actuales no pueden erradicar la infección por el VIH, las personas que viven con el VIH están condenadas a asumir terapias crónicas con horarios diarios a menudo muy exigentes. A la larga, esto puede conducir a una menor adherencia a la terapia, a una supresión incompleta de la replicación viral y al surgimiento de virus resistentes que pueden desvanecer los esfuerzos de los pacientes. Además, con la exposición continua a los medicamentos antirretrovirales, los pacientes han comenzado a experimentar nuevos efectos adversos que incluyen redistribución de la grasa corporal, dislipidemia, diabetes, resistencia a la insulina, osteopenia y ha aumentado el temor a complicaciones inesperadas, como enfermedades cardiovasculares. Ha surgido una variedad de estrategias para tratar de ayudar a la gestión a largo plazo de HAART. Los investigadores han centrado su atención en el desarrollo de regímenes más simples. Un enfoque alternativo implica varios tipos de interrupciones estructuradas del tratamiento (ITS). Se han reivindicado varias funciones diferentes para las ITS. Se han postulado para potenciar la respuesta inmunitaria específica y permitir el control de la replicación viral, en ausencia de HAART continuo, en seroconvertidores. En los fracasos avanzados del tratamiento, se ha sugerido que las ITS favorecen el crecimiento excesivo del virus de tipo salvaje en la circulación periférica y, por lo tanto, facilitan la "desaparición" de las mutaciones de resistencia. En pacientes con infección crónica sin fracaso virológico, se han explorado las ITS para estimular las respuestas inmunitarias específicas del VIH y, más recientemente, para reducir la exposición al fármaco, promover la adherencia y minimizar la morbilidad relacionada con el fármaco.

Se han explorado varias estrategias con intervalos fijos para períodos de inicio y fin, o con umbrales específicos, ya sea inmunológicos o virológicos, para el reinicio de la terapia.

Hasta la fecha, las preguntas sin respuesta sobre las ITS o incluso la terapia de pulso incluyen el riesgo de exponer a los pacientes a niveles diferenciales de fármacos que pueden aumentar la selección de mutantes resistentes, los efectos de la resiembra de reservorios virales, el alcance real de la suposición de que se asocia menos fármaco con menos toxicidad o mejor adherencia, y el resultado global en comparación con TARGA continuo.

Finalmente, las ITS y la terapia de pulso pueden resultar estrictamente vinculadas con las preguntas planteadas por las nuevas recomendaciones de tratamiento: qué hacer con las personas que comenzaron la terapia con un nivel de células CD4+ por encima del umbral actualmente recomendado, y cómo manejar a aquellos pacientes que, con TARGA, han ganado un recuento de células CD4 muy por encima de este umbral.

Llevaremos a cabo un ensayo controlado, prospectivo y aleatorizado en una cohorte de personas con infección crónica por el VIH que reciben TARGA eficaz para abordar la mayoría de estas preguntas abiertas. Aplicaremos una estrategia de terapia de pulso individualizada, impulsada por el recuento de células CD4+, y la compararemos con la terapia HAART continua convencional.

Objetivos del estudio

El objetivo principal del estudio es:

Comparar la eficacia y la seguridad de continuar un TARGA convencional en pacientes con infección crónica por VIH con una estrategia terapéutica basada en interrupciones del tratamiento a largo plazo impulsadas inmunológicamente.

Los objetivos secundarios son:

• Para verificar el riesgo de desarrollar resistencia viral
• Verificar el efecto de las dos estrategias sobre los parámetros metabólicos
• Verificar la posibilidad de suspender progresivamente la terapia antirretroviral en pacientes que la iniciaron con valores inmunológicos basales superiores a los actualmente recomendados por las guías internacionales para el tratamiento del VIH
• Identificar variables predictoras de la posibilidad de suspender con seguridad la terapia antirretroviral
• Verificar la dinámica de pérdida de CD4+ y replicación del VIH después de la interrupción del tratamiento

Dado que el estudio desea inscribir pacientes que reflejen estrictamente la población de personas infectadas por el VIH, las terapias mono o duales previas, así como la presencia de comorbilidades como la coinfección por el VHB y el VHC, no constituyen criterios de exclusión, pero se registrarán.

Diseño del estudio

Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, abierto y comparativo. El ensayo tendrá un seguimiento de 5 años.

Los pacientes serán monitoreados de acuerdo con las pautas internacionales y locales para la infección por VIH en cuanto al momento y tipo de controles clínicos y de laboratorio. Los exámenes de laboratorio se decidirán localmente y solo se requieren algunas pruebas clave para el estudio. El momento de la evaluación de laboratorio será 1 y 2 meses después de cada interrupción del tratamiento y, posteriormente, cada 2 meses en el brazo de STI y cada 4 meses en el grupo de control. Todos los datos se almacenarán en una base de datos informatizada.

Brazos de estudio y gestión del estudio.

Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:2 a uno de los siguientes brazos de tratamiento:

1. Continuando con su TARGA en curso (control)
2. Interrupción del tratamiento a largo plazo (ITS)

La aleatorización se realizará centralmente de acuerdo con una lista aleatoria predeterminada generada por computadora.

En el grupo de control, los pacientes podrán cambiar de terapia por razones virológicas, toxicológicas o personales. Toda variación será registrada. Los pacientes que cambien de tratamiento seguirán estando incluidos en el análisis ITT, pero se considerarán fracasos en el análisis AT. Los pacientes que interrumpen la terapia, por cualquier motivo y no la reanudan dentro de los 3 meses, se considerarán fallas tanto para el análisis ITT como para el AT. considerarse suficiente). En ese momento, los pacientes reanudarán el régimen TARGA que estaban tomando antes del período de ITS y continuarán TARGA hasta que su recuento de CD4 aumente > 600 células/mcl y su ARN del VIH en plasma caiga por debajo del límite de detección de 50 copias/ml (una medición se considerará suficiente). Cuando tanto el recuento de CD4 como la carga viral estén dentro de estos valores preestablecidos, interrumpirán la terapia nuevamente. No hay límite para el número de interrupciones y ciclos de reinicio durante el período de estudio. Se asignarán 160 pacientes al brazo de STI y 80 pacientes al brazo de control.

Puntos finales y criterios de evaluación

El punto final primario para la evaluación del objetivo principal del estudio será clínico:

La medida de resultado primaria se basará en la ocurrencia de un punto final clínico definido como: progresión de la enfermedad (ocurrencia de cualquier evento definitorio de SIDA), muerte por cualquier causa o la ocurrencia de eventos clínicos que requieren hospitalización.

Los objetivos secundarios del estudio serán evaluados en base a:

• Variación media del colesterol y los triglicéridos en sangre con respecto a los valores basales. Desarrollo de lipodistrofia o modificación de una lipodistrofia preexistente
• Tiempo sin terapia, variación de los recuentos de CD4 y niveles de ARN del VIH
• Pruebas genotípicas a realizar en caso de ARN-VIH > 1000 copias/ml durante el tratamiento durante al menos 4 meses o un mes después de cada interrupción del tratamiento.

Duración del estudio

El tratamiento se continuará durante 5 años en las condiciones del estudio. Los pacientes que completen el período de estudio y aún respondan a la terapia se mantendrán en el mismo régimen.

La evaluación estadística del estudio se realizará anualmente. Se realizará un primer análisis intermedio cuando el seguimiento medio alcance los 3 años.

Supervisión

Las pruebas de laboratorio durante el periodo de estudio se realizarán en ayunas. Las siguientes pruebas y procedimientos son requeridos y serán registrados en la base de datos electrónica. También se aconseja realizar periódicamente hemogramas, pruebas de función renal, glucemia y amilasa. Se pueden realizar otras pruebas de acuerdo con las necesidades locales o situaciones particulares relacionadas con el manejo específico de pacientes individuales:

Línea de base (todos los pacientes)

1) Consentimiento informado y aleatorización del tratamiento 2) Análisis bioquímicos: ALT, AST, colesterol total y HDL, triglicéridos 3) Conteo de CD4, conteo de CD8 4) Plasma HIV-RNA 5) Evaluación clínica, datos anamnésicos y demográficos: sexo, edad, riesgo factor de infección por VIH, clasificación de SIDA de los CDC, tiempo con TAR, tiempo con TARGA actual, medicamentos antirretrovirales previos, TAR subóptimos anteriores, medicamentos antirretrovirales actuales, presencia y grado de lipodistrofia, tiempo con ARN del VIH por debajo de la detección, nadir CD4, CD4 al inicio de la terapia antirretroviral.

1. mes después de cada ITS (solo grupo de ITS) 1) Recuento de CD4, recuento de CD8
2. meses después de cada ITS (solo grupo ITS) 1) Análisis bioquímico: ALT, AST, colesterol (total y HDL), triglicéridos 2) Conteo de CD4, conteo de CD8 3) Plasma HIV-RNA, Genotipo 4) Evaluación clínica: progresión de la enfermedad, lipodistrofia evaluación

Cada 2 meses a partir de entonces (grupo STI) o cada 4 meses desde el inicio (grupo control)

1. Análisis bioquímico: ALT, AST, colesterol (total y HDL), triglicéridos
2. recuento de CD4, recuento de CD8
3. ARN-VIH plasmático
4. Evaluación clínica: progresión de la enfermedad, evaluación de la lipodistrofia

Exámenes adicionales

Se solicitarán pruebas adicionales en casos específicos:

1. Se realizará un segundo genotipo a los 4 meses desde el inicio del período de ITS en todos los pacientes que muestren una mutación mayor en el genotipo realizado 2 meses después del inicio de la ITS
2. Se realizará un genotipo en todos los pacientes ya sea en el grupo de ITS o en el de control que muestren una carga viral superior a 1000 copias/ml después de un período de tratamiento continuo (con medicamentos) > 4 meses.

Consideraciones estadísticas

El estudio está diseñado para evaluar la equivalencia entre las dos estrategias bajo el supuesto de que, en el brazo de control, el criterio principal de valoración se observaría en una proporción de sujetos < 7 % y que la misma proporción en el brazo de STI no superaría los 10 % con un IC95% máximo permitido del 12%. Según el modelo publicado en Controlled Clinical Trials 1982; 3: Se necesitarán 345-353,320 pacientes para alfa = 5% y 1-beta = 80%.

El análisis primario se realizará de acuerdo con el enfoque de intención de tratar y, por lo tanto, no se necesita ninguna corrección para eventuales abandonos.

Además, se realizará un análisis secundario por protocolo. Chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher que se utilizará para analizar todas las variables categóricas. El tiempo hasta el fracaso del tratamiento se estimará utilizando estimaciones de límite de producto de Kaplan-Meier (que se presentarán gráficamente). Se utilizará la prueba de rango logarítmico para evaluar la diferencia entre las curvas de supervivencia de cada brazo, mientras que la prueba ANOVA y la prueba t de Student se utilizarán para las variables continuas a menos que las variables no tengan una distribución normal, en cuyo caso las pruebas de Kruskal-Wallis y Se utilizarán pruebas U de Mann-Whitney. Se utilizará el análisis de regresión logística (modelo paso a paso hacia adelante) para evaluar la relación entre las variables y el resultado.

Todas las pruebas serán bilaterales y se considerará significativo un valor de P inferior a 0,05.

El análisis de los datos será realizado por el Centro de Estudios proponente con el paquete de software estadístico SPSS para Windows, versión 13.0.

drogas

Este es un estudio espontáneo. Se propone que todos los medicamentos se dispensarán de acuerdo con los procedimientos estándar.

uso de datos

Los datos se utilizarán únicamente con fines científicos. El análisis se realizará anualmente y los resultados se divulgarán a los principales grupos participantes para su discusión y comentarios. El tipo y el momento de la publicación de los datos se acordarán entre los participantes en el estudio. La autoría de cada presentación será acordada entre los participantes. Es previsible que no se incluyan más de 10 autores por cada publicación. El número de autores para cada grupo será proporcional al número de pacientes incluidos en el sitio. Todos los participantes serán reconocidos como miembros del grupo de estudio. El investigador principal de cada sitio será responsable de indicar los investigadores a incluir como autores.