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rTMS en el tratamiento de la depresión bipolar

14 de octubre de 2020 actualizado por: Bayside Health

Un ensayo controlado simulado doble ciego de rTMS en el tratamiento de la depresión bipolar

El trastorno afectivo bipolar (BPAD) es:

  • Una enfermedad mental grave
  • Se estima que está presente en hasta el 6,4% de la población en las poblaciones occidentales
  • Asociado con discapacidad considerable y alta morbilidad.
  • Caracterizado por períodos de ánimo tanto bajo como elevado (es decir, depresión y manía/hipomanía respectivamente).

El aspecto depresivo del trastorno bipolar a menudo se pasa por alto, posiblemente debido a su naturaleza menos dramática, a pesar de su importante impacto en la vida de los afectados. La depresión bipolar (BPAD-DP) se asocia con un riesgo veinte veces mayor de suicidio y, por lo general, dura de tres a cinco veces más que un episodio maníaco o hipomaníaco. A pesar de esto, ha habido una investigación relativamente escasa de tratamientos para BPAD-DP, con pautas basadas principalmente en el juicio de expertos en lugar de ensayos clínicos. Además, una proporción significativa de pacientes con depresión bipolar no responde a la gama de medicamentos de uso común. Uno de los únicos tratamientos sustancialmente nuevos desarrollados para la depresión unipolar en los últimos años ha sido el advenimiento de la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr). La TMS repetitiva se ha evaluado en más de 20 ensayos realizados durante los últimos diez años, pero ningún ensayo sustantivo ha explorado su uso en la depresión bipolar. Proponemos hacer esto, realizando un ensayo clínico a gran escala. El ensayo incluirá la evaluación de la EMTr del lado izquierdo de alta frecuencia (ya que existe claramente la mayor evidencia de la efectividad de esto en la depresión unipolar) y la EMTr del lado derecho de baja frecuencia (ya que hay evidencia creciente de la efectividad de esto en la depresión unipolar). depresión y tenemos un excelente estudio piloto para sugerir su potencial en BPAD-DP y nunca antes se había evaluado en un ensayo clínico dirigido exclusivamente a este grupo de pacientes). Nuestra investigación anterior respalda firmemente la efectividad de los paradigmas de rTMS, incluida la estimulación del lado derecho de baja frecuencia en la depresión unipolar, y sugiere que estos pueden tener valor en BPAD-DP. Dado que BPAD-DP es claramente un problema clínico de impacto significativo y con opciones de tratamiento limitadas, existe una necesidad apremiante de desarrollar y probar definitivamente nuevos tratamientos como la rTMS.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Descripción detallada

El trastorno afectivo bipolar es una enfermedad mental grave con una mortalidad y una morbilidad significativas [1]. Algunas estimaciones de la prevalencia en las poblaciones occidentales llegan al 6,4 % [2]. El aspecto depresivo del trastorno bipolar a menudo se pasa por alto, posiblemente debido a su naturaleza menos dramática, a pesar de su importante impacto en la vida de quienes lo padecen [3]. La depresión bipolar se asocia con un riesgo veinte veces mayor de suicidio [4] y, por lo general, dura de tres a cinco veces más que un episodio maníaco o hipomaníaco [5, 6].

A pesar de esto, ha habido una investigación relativamente escasa de los tratamientos para la depresión bipolar, con pautas basadas principalmente en el juicio de expertos en lugar de ensayos controlados aleatorios [7]. El tratamiento de primera línea generalmente implica el tratamiento con un estabilizador del estado de ánimo: litio, valproato de sodio o carbamazepina [7]. La adición de un antidepresivo como un ISRS, bupropión o venlafaxina puede estar indicada si la depresión persiste, aunque existe la posibilidad de inducir ciclos rápidos y episodios maníacos o maníacos. También se pueden considerar agentes alternativos como lamotrigina y antipsicóticos atípicos [7]. Sin embargo, hay poca evidencia firme en esta área, y Thase describió la falta de estudios controlados en el tratamiento de la depresión bipolar en 2005 [7] como "una vergüenza para el campo". Además de esta falta de evidencia de eficacia, está claro que una proporción significativa de pacientes con depresión bipolar no responde a la variedad de tratamientos comúnmente utilizados, incluidas las combinaciones de medicamentos [8]. Está claro que la fase depresiva del trastorno bipolar es un problema clínico importante y en el que existe una necesidad considerable para el desarrollo de nuevos tratamientos.

La rTMS es una técnica que se desarrolló por primera vez a mediados de la década de 1980 y que implica el uso de un campo magnético variable en el tiempo para estimular la actividad cerebral. En general, se ha descubierto que los métodos de rTMS son bien tolerados, seguros y sin complicaciones, como el uso de un anestésico que se requiere con formas más invasivas de estimulación cerebral, como la terapia electroconvulsiva.

La capacidad de la rTMS para afectar el estado de ánimo se observó por primera vez en controles normales a fines de la década de 1980. Los estudios que utilizan la estimulación focal de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) en la depresión aparecieron por primera vez a mediados de la década de 1990 [9-11]. Estos estudios produjeron resultados prometedores con una reducción de la gravedad de la depresión después de la estimulación de la corteza prefrontal izquierda (PFC). Desde entonces, se han llevado a cabo un número considerable de ensayos de DLPFC rTMS izquierda. La mayoría de estos estudios han utilizado una frecuencia de estimulación de 5 a 20 Hz. La mayoría de estos han sido predominantemente pequeños en tamaño de muestra y de corta duración (es decir, 10 tratamientos) (CIA pub 11). También se han visto confundidos por las preocupaciones sobre la elección del tipo de estimulación simulada [12] y la variación en la "dosis" de estimulación proporcionada. Los estudios con los efectos clínicos más sólidos han utilizado un mayor número de pulsos por sujeto y mayores niveles de intensidad de estimulación, lo que sugiere una relación dosis-respuesta (CIA pub 2,11). Se han centrado casi exclusivamente en el tratamiento de pacientes con depresión mayor unipolar, aunque algunos de estos estudios han incluido un subgrupo de pacientes con BPAD-DP.

Ha habido al menos 6 metanálisis de los efectos antidepresivos de la rTMS de la PFC izquierda. Todos menos uno han mostrado mayores efectos antidepresivos de 2 semanas de HFL-TMS en comparación con el tratamiento simulado; estos incluyeron un análisis de 6 informes [13], de 12 estudios [14], de 16 estudios [15], de 10 estudios [16] y una revisión Cochrane de 14 [17]. El único estudio negativo incluyó solo 6 informes con 91 sujetos y, como tal, tuvo menos poder que la mayoría de los otros metanálisis. De los estudios más grandes, Holtzheimer et al informaron un tamaño del efecto medio ponderado de 0,81 [14], Burt et al informaron un tamaño del efecto de 0,67 [15] y Kozel et al informaron un tamaño del efecto de 0,53 [16]. Estos son efectos de moderados a grandes. Sin embargo, los estudios informan repetidamente que los resultados clínicos generales observados no fueron tan impresionantes. Por ejemplo, una mejora global media de solo el 23,8 % en el HAMD en los estudios ciegos revisados ​​en [14] en comparación con el 7,3 % en el grupo simulado.

En un intento por abordar el problema de establecer definitivamente la eficacia de la rTMS en la depresión, se completó recientemente un gran ensayo internacional. Realizado por un fabricante privado de TMS (Neuronetics Pty Ltd), involucró un ensayo aleatorizado de HFL-TMS (10 Hz) en comparación con un placebo durante un máximo de 9 semanas de tratamiento. Los resultados de este estudio muestran la superioridad estadística de la EMTr activa sobre la simulada [18]. Actualmente, los resultados de este ensayo se están utilizando para respaldar una solicitud de la FDA para el dispositivo Neuronetics para el tratamiento de la depresión (M Demitrack, comunicación personal).

Además de los ensayos controlados simulados, también ha habido una serie de ensayos que comparan la HFL-TMS con la TEC [19-22]. Es alentador que estos no hayan informado diferencias en las tasas de respuestas entre TEC y HFL-TMS, excepto por un estudio que incluyó pacientes psicóticos (que mostró un mayor beneficio con TEC en el grupo psicótico [22]) y un segundo ensayo que recientemente informó mejores respuestas con pacientes psicóticos bilaterales o unilaterales. TEC de duración de tratamiento ilimitada en comparación con un curso fijo de 3 semanas de rTMS unilateral de PFC izquierda [23]. Sin embargo, algunos de estos estudios no necesariamente han tenido el poder suficiente para detectar diferencias sutiles entre los grupos.

Más recientemente, varios paradigmas alternativos de rTMS se han mostrado prometedores. Se sabe que la EMTr de baja frecuencia aplicada a la PFC derecha (LFR-TMS), a diferencia de la EMTr de alta frecuencia, reduce la excitabilidad cortical local [24]. El ensayo inicial de LFR-TMS estableció su eficacia en una muestra de pacientes no resistentes al tratamiento [25]. Financiado por una subvención anterior del NHMRC, hemos realizado investigaciones que establecen la eficacia de LFR-TMS en comparación con HFL-TMS y placebo (CIA 15):

Estudio Previo 1:

En este estudio, 60 pacientes fueron aleatorizados a HFL-TMS o LFR-TMS oa una condición de estimulación simulada (n=20 en cada grupo). Todos tenían depresión resistente al tratamiento (TRD) y habían fallado en múltiples ensayos de medicación antidepresiva (número medio = 5,7 ± 3,4). No hubo diferencias clínicas o demográficas iniciales entre los tres grupos. Durante la fase doble ciego del estudio, hubo claramente un efecto antidepresivo de ambos grupos activos que fue superior a la respuesta a la estimulación simulada. Hubo una mejora continua en ambos grupos activos a lo largo de las 4 semanas del estudio: para el grupo en su conjunto, después de las 4 semanas de tratamiento, el cambio porcentual medio en la puntuación MADRS desde el inicio fue 48,0 ± 17,9 % (rango 15,1 - 87,5 %). . Estos resultados demostraron que tanto HFL-TMS como LFR-TMS tienen una eficacia terapéutica sustancial y que la respuesta clínica sólida parecía requerir al menos 20 sesiones de tratamiento con los parámetros utilizados. Sin embargo, solo una subpoblación de pacientes respondió al tratamiento.

La equivalencia de HFL-TMS y LFR-TMS también se ha demostrado en un estudio más reciente [26].

Estudio Previo 2:

También hemos realizado un ensayo de eficacia clínica a gran escala de LFR-TMS comparando la estimulación de 1 Hz y 2 Hz con la PFC derecha (CIA 47). Este estudio involucró la aleatorización de 130 pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento para recibir estimulación del PFC derecho en un solo tren diario de 15 minutos a 1 o 2 Hz. La estimulación de 2 Hz se investigó como una forma potencial de duplicar la cantidad de estímulos aplicados dentro de un tiempo de tratamiento idéntico (para aumentar la dosis de tratamiento y mejorar potencialmente la respuesta al tratamiento). La respuesta al tratamiento fue equivalente entre los 2 grupos (62,3 24,0 % de cambio en el grupo de 1 Hz, 64,7 21,0 % de cambio en el grupo de 2 Hz durante 4 semanas) sin diferencias en la respuesta. Esto no admite la sustitución de 2 Hz como condición óptima para LFR-TMS.

Otro paradigma alternativo es la rTMS bilateral secuencial (SBrTMS), la aplicación de HFL-TMS y LFR-TMS, una tras otra en las mismas sesiones de tratamiento. Recientemente hemos completado el primer gran estudio de esta técnica y el primero en extender el tratamiento más allá de los 10 días (CIA 33):

Estudio previo 3. En el estudio realizado, combinamos HFL-TMS y LFR-TMS secuencialmente en cada sesión de tratamiento en un ensayo que comparó la estimulación activa con la simulada (n=50, 25 por grupo). Es importante destacar que el tratamiento se brindó hasta 6 semanas, más tiempo que cualquier ensayo de rTMS publicado anteriormente. En este estudio hubo claramente un marcado beneficio de la estimulación activa sobre la simulada. Hubo una diferencia significativa entre los grupos a las 2 semanas (F(1,25)=25.5, p<0,001), que siguió siendo significativo en todos los demás puntos temporales del ensayo (F(5,44)=3,9, p=0,005). Los pacientes continuaron respondiendo durante las 6 semanas de tratamiento activo.

Lo que es más crítico, al final del estudio, 13 de 25 pacientes en el grupo activo (>50 %) y solo 2 en el grupo simulado cumplieron con los criterios de respuesta en el HAMD. 9 pacientes del grupo activo (36 %) y ningún paciente del grupo simulado cumplieron los criterios de remisión clínica. Otro 45 % de los pacientes del grupo simulado que pasaron al tratamiento activo al final del ensayo respondieron de una manera que cumplía con los criterios de respuesta (33 % de los criterios de remisión).

rTMS en el Trastorno Bipolar - Fase Depresiva Se han realizado notablemente menos ensayos investigando los efectos de la rTMS en BPAD. De estos, un pequeño número se ha centrado en el tratamiento de la manía mediante estimulación de alta frecuencia aplicada a la DLPFC derecha. Los estudios abiertos iniciales de esta técnica parecían prometedores, aunque también se han publicado resultados negativos [27] y es necesario realizar un ensayo definitivo sustantivo.

Aún menos estudios se han centrado específicamente en el tratamiento de BPAD-DP. En el primero de estos, Dolberg et al aleatorizaron a 20 pacientes a HFL-TMS o placebo [28]. Desafortunadamente, el breve informe publicado brinda pocos detalles experimentales, pero el grupo activo pareció tener mejores resultados que el grupo simulado después de 2 semanas de tratamiento. Por el contrario, en el único otro ensayo aleatorizado, Nahas et al no encontraron diferencias en la respuesta entre la HFL-TMS activa y la simulada en un estudio de 23 pacientes [29]. En este estudio, hubo una tasa de respuesta del 36 % en el grupo activo y del 33 % en el grupo simulado. Los autores cuestionaron si el tipo de bobina falsa que usaron era realmente en parte "activa" debido al grado de estimulación cerebral producido con la orientación de la bobina que aplicaron. El mismo grupo siguió a 7 pacientes que respondieron a la rTMS activa durante 12 meses proporcionando rTMS de mantenimiento semanal [30]. Pareció haber cierto grado de beneficio del tratamiento de mantenimiento, aunque fue difícil de cuantificar debido a la naturaleza abierta del seguimiento.

La única otra fuente de información sobre la utilidad de la rTMS en BPAD-DP proviene de la descripción de la respuesta de estos pacientes en ensayos generales con muestras mixtas. Desafortunadamente, algunos de los estudios más grandes, incluido el ensayo Neuronetics descrito anteriormente [18], han excluido a los pacientes con TAB y la mayoría de los estudios, aparte del nuestro, han tenido muestras demasiado pequeñas para permitir la extracción de datos significativos en los subgrupos. En los estudios que hemos realizado, ninguno de los cuales fue diseñado para investigar directamente las respuestas de rTMS en BPAD, hasta la fecha se han tratado un total de 50 BPAD-DP. Estos han sido tratados en 5 ensayos separados. En la mayoría de estos ensayos, el número de sujetos es demasiado limitado para sacar inferencias útiles. Sin embargo, un total de 21 pacientes con BPAD-DP recibieron LFR-TMS en el ensayo de eficacia clínica descrito anteriormente durante un período de 4 semanas (estudio 2). En este grupo, hubo una reducción significativa en las puntuaciones de la escala de valoración de la depresión de Hamilton (HAMD) entre el inicio y la semana 2 (valor inicial = 21,6 ± 5,7, semana 2 = 12,0 ± 6,3, p<0,001) y entre la línea de base y la semana 4 (línea de base = 21,6 ± 5,7, semana 4 = 9,7 ± 6,3, p<0,001). Curiosamente, dado que esta es la primera muestra publicada con una duración de tratamiento de más de 2 semanas, el grupo mostró una reducción significativa en las puntuaciones de HAMD entre las semanas 2 y 4 (p<0,05) indicando el beneficio del período más largo de tratamiento. 15 (71 %) de estos pacientes cumplieron con los criterios de respuesta (>50 % de reducción en las puntuaciones de HAMD al final del ensayo).

Aunque este estudio no incluyó un grupo de control simulado, sugiere fuertemente que la rTMS del lado derecho de baja frecuencia tiene potencial terapéutico en BPAD-DP, lo que justifica la realización de un ensayo controlado aleatorizado definitivo. A pesar de la comunicación generalizada dentro de la comunidad internacional de investigación de rTMS (la CIA de esta subvención es miembro del comité de la Sociedad Internacional para la Estimulación Magnética Transcraneal), no conocemos ningún estudio grande que explore el uso de rTMS en BPAD-DP que esté completo y sin publicar. o actualmente en curso. Además, no tenemos conocimiento de ningún estudio actual o pasado que explore el papel de LFR-TMS en esta condición.

OTRAS LAGUNAS EN LA LITERATURA Claramente, el BPAD es una enfermedad recurrente y no hay datos sustanciales sobre el impacto de la rTMS en los resultados a más largo plazo. Los datos de seguimiento a largo plazo con el tratamiento con rTMS son muy limitados en general. Un estudio informó tasas de recaída similares a los 6 meses después del tratamiento con rTMS y ECT [31], pero solo consideró el resultado en un grupo limitado de pacientes (n = 21 en el grupo de rTMS). Los datos no publicados del ensayo Neuronetics (CIA 52) sugieren que las tasas de recaída después de la rTMS son similares o más bajas que las observadas en grandes estudios de TEC publicados anteriormente (M Demitrack, comunicación personal). Hemos informado la recaída y el retratamiento en un tiempo promedio de 9 meses después del tratamiento agudo, pero esta muestra no se siguió de manera exhaustiva entre el final del tratamiento agudo y la recaída (CIA 36). Intentaremos contribuir significativamente a comprender el resultado del tratamiento mediante la inclusión de evaluaciones estructuradas durante un período de seguimiento de 12 meses en este estudio.

Hipótesis / Preguntas de Investigación

Hipótesis primarias

  1. El tratamiento con rTMS del lado izquierdo de alta frecuencia dará como resultado una mayor reducción en las puntuaciones de HAMD que la rTMS simulada.
  2. El tratamiento con rTMS del lado derecho de baja frecuencia dará como resultado una mayor reducción en las puntuaciones de HAMD que la rTMS simulada.

Hipótesis secundarias 3. Más del 50 % de los que respondieron al tratamiento con rTMS continuarán experimentando beneficios clínicos con la rTMS, según lo indexado por las puntuaciones de HAMD que permanecen dentro del 25 % de la puntuación de HAMD alcanzada al final de la fase de tratamiento agudo durante los 6 meses posteriores seguimiento del tratamiento agudo.

4. El tratamiento con EMTr del lado izquierdo de alta frecuencia y con la EMTr del lado derecho de baja frecuencia serán bien tolerados según lo evaluado por una tasa de retención en el tratamiento superior al 90 %.

Metodología que incluye el diseño del proyecto y la secuencia de procedimientos

Diseño Experimental El estudio ha sido diseñado para permitir el reporte de resultados de una manera consistente con las guías internacionales CONSORT.

El estudio incluirá un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de 4 semanas (20 sesiones) con 3 brazos de tratamiento realizado en dos sitios (Centro de Investigación de Psiquiatría Alfred en Melbourne y el Centro para la Adicción y la Salud Mental, Departamento de Psiquiatría, Universidad de Toronto , Toronto, Ontario, Canadá).

La aleatorización ocurrirá a través de la generación de una secuencia numérica de computadora con estratificación por sitio y diagnóstico de trastorno bipolar I o bipolar II. Los sujetos serán aleatorizados inmediatamente antes del comienzo de la primera sesión de tratamiento, después de la medición de los umbrales motores en reposo bilaterales con medias estándar (CIA 2).

La fase principal del estudio (fase 1) implicará el ensayo controlado aleatorio de 4 semanas realizado en estrictas condiciones de doble ciego. La fidelidad del proceso de cegamiento se evaluará al final de este período con pacientes y evaluadores.

La Fase 2 implicará la provisión de un tratamiento de etiqueta abierta con LFR-TMS a pacientes que recibieron un tratamiento simulado y desean recibir rTMS 'activa'.

Los que respondieron al tratamiento activo de la fase 1 o 2 entrarán en la fase 3, un período de seguimiento de 6 meses en el que los participantes serán reevaluados a las 2 semanas, 1, 3 y 6 meses.

Asignaturas

Tamaño de la muestra Nuestro objetivo es reclutar 40 pacientes en cada grupo (n total = 120). El cálculo del tamaño de la muestra para el estudio se realizó en función de la desviación estándar dentro del grupo de 7 (este era el límite superior de la desviación estándar para las puntuaciones HAMD de los pacientes bipolares en los datos del ensayo de rTMS del lado derecho de baja frecuencia proporcionados anteriormente) y entre la diferencia de grupos de 5,0 puntos (cambio en 2 grupos activos de 12 (basado en los datos de cambio de 4 semanas anteriores) y cambio de 7 en el grupo simulado que permite una respuesta sustancial al placebo). Con un alfa de 0,05 el estudio tendrá una potencia de 0,91 para detectar una diferencia en las puntuaciones finales entre los 3 grupos (cálculo en PASS 8.0).

Medidas clínicas Las variables demográficas y las posibles covariables se registrarán al inicio del estudio después de una entrevista clínica. Estos incluirán la duración del episodio actual, los años desde el primer diagnóstico, la cantidad de episodios anteriores, el tipo y la dosis del tratamiento actual y anterior y los antecedentes familiares de trastorno del estado de ánimo.

Las medidas clínicas se realizarán en la aleatorización, a las 2 y 4 semanas, así como en las evaluaciones de seguimiento. Un evaluador capacitado que desconoce el tipo de tratamiento administrará todas las medidas. Se requerirá que los evaluadores mantengan una confiabilidad >90% en las evaluaciones de resultados primarios en las calificaciones con evaluaciones de 6 meses basadas en entrevistas grabadas en video.

La variable de resultado principal serán las puntuaciones en la escala de calificación de Hamilton para la depresión (HAMD) de 17 ítems [33]. Además, utilizaremos el Inventario de sintomatología depresiva (IDS) - Versión para médicos y versión para pacientes [34]. Además, calificaremos a los pacientes en la Young Mania Rating Scale (YMRS) para evaluar la posibilidad de síntomas maníacos emergentes [35].

Las evaluaciones realizadas al inicio del estudio para explorar posibles predictores de la respuesta clínica incluirán la calificación CORE de melancolía [36], la Medida de estilos parentales [37], el Inventario de personalidad depresiva [38] y la medida de ansiedad rasgo de Costello y Comrey [39].

Para evaluar la posibilidad de que el tratamiento con rTMS pueda provocar efectos secundarios cognitivos, evaluaremos la cognición al inicio y al final de las 4 semanas de tratamiento con las siguientes pruebas. También pueden proporcionar evidencia de un funcionamiento ejecutivo/frontal mejorado producido con el tratamiento: Cuestionario de memoria personal, Prueba de diseño de bloques, Recuerdo y reconocimiento de asociados emparejados verbales, Asociados emparejados visuales, Intervalo de dígitos (WAIS), Tiempo de reacción simple y complejo, Prueba de golpecitos con los dedos , fluidez verbal, creación de senderos A y B.

Tratamiento TMS TMS se administrará con estimuladores magnéticos Medtronic Magpro30 utilizando una figura de 8 bobinas de 70 mm. Antes del comienzo del tratamiento TMS, se usará TMS de pulso único para medir los umbrales motores en reposo (RMT) para el abductor pollicis brevis (APB) bilateralmente en todos los sujetos usando métodos estándar publicados (CIA 2).

Los parámetros de estimulación rTMS se administrarán diariamente 5 días a la semana para todos los sujetos: Izquierda: 10 Hz, 110 % RMT, 40 trenes, 5 segundos de duración, 25 segundos de intervalo entre trenes (es decir, 2000 pulsos) Derecha: 1 Hz, 110 % RMT, 1 tren de 1200 pulsos Simulación: los pacientes simulados se aleatorizarán sucesivamente para recibir estimulación simulada a la izquierda o a la derecha con los mismos parámetros de estimulación pero utilizando una bobina simulada.

Las sesiones han sido emparejadas por la duración del tratamiento. Las sesiones perdidas se 'compensarán' con una extensión de la duración del tratamiento, pero solo se permitirá una sesión perdida por semana.

Las dos condiciones activas se han emparejado para la duración aproximada del tratamiento en lugar del número de pulsos de acuerdo con investigaciones previas (CIA 15). La comparación del número de pulsos daría como resultado un programa de tratamiento del lado izquierdo con una cantidad significativamente menor de pulsos de lo que parece efectivo en otros estudios o un programa de tratamiento del lado derecho excesivamente largo.

Localización de la estimulación Esto seguirá una ligera modificación de los procedimientos estándar. En primer lugar, se localizará el sitio para la activación óptima del músculo abductor corto del pulgar en la mano contralateral mientras se estimula la región cortical motora relevante a una intensidad supraumbral. Este sitio se marcará en el cuero cabelludo. Luego mediremos 6 cm anteriormente en la superficie del cuero cabelludo y lo marcaremos con tinta. Este punto se utilizará luego como el sitio de estimulación. La mayoría de los estudios de rTMS han medido 5 cm anteriormente. Sin embargo, se ha demostrado que esto da como resultado una localización posterior a la CPF dorsolateral [40]. La medición descrita aquí debería dar como resultado un tratamiento más consistente de la PFC dorsolateral, pero aun así proporcionar una superposición de estimulación considerable con el sitio establecido de '5 cm'.

Exploración por resonancia magnética Cada sujeto se someterá a una exploración por resonancia magnética estructural potenciada en T1 orientada sagitalmente en 3D en el escáner de resonancia magnética de 1,5 Tesla en el Hospital Alfred o Toronto Western (128 cortes). El análisis de la distancia entre el cuero cabelludo y la corteza en la corteza prefrontal y en el sitio de la estimulación se llevará a cabo utilizando métodos publicados anteriormente [41] por un investigador posdoctoral con considerable experiencia en el análisis de neuroimagen estructural utilizando el paquete de software ANALYZE. Durante el escaneo, el sitio de la corteza motora y el sitio de estimulación se marcarán en el cuero cabelludo con 2 cápsulas de vitamina E. Esto también permitirá el análisis post hoc de nuestro sitio real de estimulación en comparación con los puntos de referencia corticales de la DLPFC.

Electroencefalografía (EEG) EEG antes del tratamiento se utilizará para examinar la potencia espectral absoluta media dentro de 5 bandas de frecuencia. La potencia absoluta media (en microvoltios cuadrados por hercio) se calculará dentro de las siguientes 5 bandas de frecuencia: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) y beta 2 (20,5-32,5 Hz). La activación del EEG/potencia espectral se evaluará en reposo (ojos abiertos y cerrados) y durante la participación cognitiva en varias tareas.

Tratamiento concurrente

Los medicamentos se continuarán durante la rTMS si se considera seguro hacerlo. Los pacientes solo ingresarán al estudio si no ha habido un aumento de la dosis en las 4 semanas previas a la aleatorización y no ha habido una mejora significativa (cambio >15 %) en la depresión en una semana entre la selección y la primera visita de evaluación del estudio (basado en HAMD calificaciones en estas dos visitas). No se permitirá el inicio de ningún nuevo medicamento psicotrópico en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio y durante el período del estudio. La continuación de la medicación antidepresiva/estabilizadores del estado de ánimo sitúa el ensayo en un marco clínico realista. Minimizaremos el efecto de confusión de la medicación al:

  1. Asegurarse de que los pacientes estén estables (dosis estable y sin mejoría) antes del ingreso.
  2. Control del estado de la medicación en análisis estadísticos secundarios. Esta forma de lidiar con los efectos de la medicación parece bastante satisfactoria en nuestros ensayos anteriores (CIA 15, 33) y no confunde los efectos del tratamiento.

Análisis estadístico El análisis principal se realizará en HAMD y el análisis secundario en las puntuaciones de IDS desde el inicio hasta la semana 4 utilizando el método de "última observación realizada" en el caso de sujetos que abandonan el estudio prematuramente. Se utilizarán pruebas ANOVA y 2 pruebas para examinar las diferencias entre las características demográficas y clínicas entre los grupos para las variables continuas y categóricas luego de las pruebas de normalidad de los datos. Se calcularán modelos lineales generales de medidas repetidas para buscar diferencias en las puntuaciones de los grupos a lo largo de los puntos de tiempo del estudio (línea de base, semana 2, semana 4) con el grupo como la variable entre sujetos. El uso concomitante de antidepresivos se incluirá en un análisis secundario como covariable.

El análisis de la fase de seguimiento comparará de forma descriptiva el número de pacientes que continúan informando síntomas depresivos por debajo del umbral HAMD para la respuesta clínica.

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Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

51

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Victoria
      • Prahran, Victoria, Australia, 3181
        • Alfred Psychiatry Research Centre

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

Los pacientes serán incluidos si:

  1. Tener un diagnóstico DSM-IV de un trastorno bipolar (tipo I o II) y actualmente cumplir con los criterios para un episodio depresivo mayor (SCID 11).
  2. Tener entre 18 y 70 años.
  3. Tener la persistencia de síntomas depresivos durante al menos un mes con suficiente gravedad para justificar un diagnóstico de episodio depresivo mayor
  4. Tener un puntaje de escala de calificación de depresión de Hamilton de> 20 (depresión moderada a severa). Incluir solo un grupo de sujetos más gravemente enfermos limita la tasa de respuesta al placebo [32]. Además, esto nos permitirá abordar la aplicación de métodos de rTMS en el subgrupo de pacientes clínicamente más relevante (además de ayudar a limitar la heterogeneidad del grupo, un problema importante en la investigación de la depresión).
  5. No haber tenido un aumento o inicio de una nueva terapia antidepresiva (u otro psicoactivo) en las 4 semanas anteriores a la selección.

Criterio de exclusión:

  1. Pacientes que tienen una condición médica inestable, un trastorno neurológico o antecedentes de un trastorno convulsivo o que actualmente están embarazadas o amamantando.
  2. En opinión del investigador, son un riesgo suicida suficiente para requerir terapia electroconvulsiva inmediata.
  3. Tener un diagnóstico actual del DSM IV de trastorno por abuso o dependencia de sustancias, un diagnóstico de un trastorno de personalidad (SCID II) u otro trastorno del eje 1.

Tenga en cuenta: varios de estos criterios (p. los criterios de inclusión 1 y 2, los criterios de exclusión 3) se seleccionaron para restringir explícitamente la heterogeneidad de la muestra a fin de aumentar el poder probable del estudio para detectar diferencias entre los grupos dada la diferencia potencialmente sutil entre los métodos de tratamiento.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Doble

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador de placebos: 2
TMS simulado
Estimulación magnética transcraneal simulada
Comparador activo: 1
Activo
Estimulación Magnética Transcraneal

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
HAMD
Periodo de tiempo: 4 semanas y 8 semanas
4 semanas y 8 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Investigadores

  • Investigador principal: Paul B Fitzgerald, FRANZCP, PhD, Alfred Psychiatry Research Centre

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de noviembre de 2007

Finalización primaria (Actual)

1 de junio de 2015

Finalización del estudio (Actual)

1 de junio de 2015

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

14 de febrero de 2007

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de febrero de 2007

Publicado por primera vez (Estimar)

16 de febrero de 2007

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

19 de octubre de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de octubre de 2020

Última verificación

1 de octubre de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Otros números de identificación del estudio

  • paulfitzgerald

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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