El Estudio ELDORADO (Eligard®, Docetaxel y Radioterapia)

1.0 Objetivos

1.1 Objetivo principal

Investigar si la inversión de la secuenciación de la radioterapia multifásica de intensidad modulada (IMRT), para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo, puede mejorar la administración de quimioterapia con docetaxel semanal simultánea, junto con andrógenos a largo plazo. privación (LTAD).

1.2 Objetivo secundario

Investigar si la inversión de la secuenciación de la IMRT multifase puede mejorar el tiempo hasta la toxicidad gastrointestinal de grado 2 o 3, la cantidad total de docetaxel que se puede administrar o la calidad de vida en pacientes que reciben quimioterapia con docetaxel semanal concurrente, en conjunto. con privación de andrógenos a largo plazo (LTAD).

2.0 Antecedentes

2.1 Justificación para investigar la quimioterapia - radiación en el cáncer de próstata no metastásico de alto riesgo

La quimioterapia y la radioterapia concurrentes, en comparación con la radioterapia sola, dieron como resultado mejoras en la supervivencia general y la curación en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, cuello uterino y pulmón localmente avanzado. La deprivación de andrógenos a largo plazo (LTAD) y la radioterapia dan como resultado tasas modestas de recaída general y libre de bioquímicos a 10 años en pacientes con enfermedad de "alto riesgo". En la literatura se ha propuesto la intensificación del tratamiento, en forma de escalada de la dosis de radioterapia, la adición de quimioterapia o la adición de prostatectomía radical, en pacientes muy seleccionados. Dado el éxito de combinar quimioterapia con radioterapia concurrente en otros sitios de tumores sólidos, parecería razonable investigar esto en pacientes con cáncer de próstata no metastásico de alto riesgo, como se define en el documento de consenso canadiense, que se encuentran en la categoría de peor pronóstico .

2.2 Elección del agente y régimen de quimioterapia

Se desconoce cuál es la quimioterapia óptima para combinar con radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata. Sin embargo, un estudio reciente de fase III ha demostrado la superioridad de la quimioterapia con docetaxel y prednisona sobre el régimen estándar anterior, mitoxantrona y prednisona, en hombres con cáncer de próstata metastásico, que demostraron progresión con la deprivación de andrógenos. Por primera vez, se observó una mejora en la mediana de supervivencia general para el régimen que contenía docetaxel (18,9 frente a 16,5 meses, p = 0,009), con el 48 % de los hombres con una reducción del 50 % o más en el PSA y una mejora de la CVRS. Se consideró que la toxicidad era aceptable, siendo las principales toxicidades (>30% de probabilidad): fatiga, alopecia, náuseas y/o vómitos, neutropenia, cambios en las uñas, neuropatía sensorial y diarrea. Los resultados de este estudio fueron respaldados por un estudio de fase III similar que mostró la superioridad de docetaxel, estramustina y prednisona sobre mitoxantrona y prednisona en pacientes con cáncer de próstata progresivo refractario a hormonas.

La revisión de la literatura revela que solo hay un estudio publicado de quimioterapia con docetaxel y radiación de haz externo concurrentes. El estudio de Kumar describe un estudio de fase I de aumento de dosis diseñado para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de docetaxel semanal. La población de pacientes incluyó veintidós pacientes con cáncer de próstata de "alto riesgo" localizado, y usaron radioterapia de haz externo moderna a una dosis convencional de 70,2 Gray en 39 fracciones, incluido el tratamiento de los ganglios linfáticos pélvicos a una dosis de 45 Gray en 25 fracciones Determinaron que la dosis semanal máxima tolerada de docetaxel era de 20 mg/m2, y que a un nivel de dosis de 25 mg/m2, la toxicidad limitante de la dosis era diarrea de grado 3 (utilizando los criterios comunes de toxicidad del NCI, versión 2.0), que ocurrió en 2 pacientes, lo que requirió una reducción de la dosis del 25%. Además de la viabilidad clínica, estudios adicionales sugieren que docetaxel puede ser un agente razonable para estudiar. Hay pruebas de estudios in vitro de que docetaxel aumenta la radiorrespuesta de 2,5 a 3 veces. Docetaxel inhibe la acción de Bcl-2, a través de la fosforilación de residuos de serina en la molécula de Bcl-2, promoviendo la apoptosis a través de la cascada de caspasas, una vía de apoptosis celular también utilizada por la radiación ionizante. También se cree que el docetaxel inhibe el crecimiento de tumores Bcl-2 negativos a través de la sobreexpresión de p27, una proteína que a menudo se pierde en las células de cáncer de próstata insensibles a los andrógenos.

Una comparación de predictores de resistencia a la terapia de radiación y andrógenos, en comparación con los objetivos dominantes de docetaxol, también destaca por qué docetaxol puede ser un agente ideal. Un pequeño estudio realizado por Rossner examinó a pacientes que se sometieron a una prostatectomía radical de rescate después de una falla bioquímica de la radioterapia de haz externo. Cincuenta y cinco por ciento de los especímenes de prostatectomía radical de rescate del paciente, que mostraron cáncer de próstata viable, demostraron sobreexpresión de Bcl-2, mientras que en un grupo de comparación que se sometió a prostatectomía radical, emparejado por factores pronósticos conocidos, que no había tenido exposición previa a la radiación, no hubo sobreexpresión detectable de Bcl-2.

También parecería que la sobreexpresión de Bcl-2 también es un pronóstico de recurrencia después de una prostatectomía radical. En un estudio realizado por Stackhouse, los pacientes cuyas muestras de prostatectomía radical demostraron sobreexpresión de Bcl-2 tuvieron una probabilidad actuarial de recaída del 27% versus 69%: supervivencia libre a los 100 meses, en comparación con pacientes cuyas muestras quirúrgicas no sobreexpresaron Bcl-2 (Stackhouse 1999 ).

En resumen, la justificación científica del uso simultáneo de docetaxel incluye: proporcionar una mejora de la dosis biológica a las células tumorales a través de la radiosensibilización, la muerte celular independiente, ayudar en la destrucción de las células del cáncer de próstata que tienen fenotipos radiorresistentes y ayudar a superar las células que tienen un andrógeno - fenotipo insensible. No se prevé que se pueda administrar suficiente fármaco para erradicar las micrometástasis distantes, por lo tanto, nos dirigimos intencionalmente a los pacientes que tienen "alto riesgo", pero no a un riesgo muy alto de albergar micrometástasis distantes. En comunicación personal con el Dr. Ian Tannock (correspondencia por correo electrónico disponible a pedido), apoya la idea de Docetaxel semanal, a diferencia de cada 3 semanas, cuando la intención es mejorar la eficacia de la radioterapia.

La justificación para utilizar Docetaxel semanal, a partir de un perfil de efectos secundarios, en lugar de Docetaxel cada 3 semanas, es evitar la toxicidad hematológica y la mielosupresión de Docetaxel cada 3 semanas, ya que con la administración semanal, la mielosupresión solo se observa en raras ocasiones (<3 %). , incluso en pacientes pretratados intensamente con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas8.

2.3 Justificación de la inversión de la secuencia de radioterapia

La secuencia estándar de portales de radioterapia utilizados para tratar el cáncer de próstata es tratar primero un gran volumen, que abarca los linfáticos regionales, así como el sitio del tumor primario, y luego tratar la próstata y cualquier extensión local del tumor que pueda ser extraprostático. que suele ser un volumen pequeño. La razón principal es abordar todo el tumor, tanto el tumor microscópico como el macroscópico, para que las áreas que albergan el tumor no vuelvan a sembrar un área que ha sido irradiada y para prevenir la progresión del tumor. En el caso del cáncer de próstata, los portales de radiación iniciales que abarcan los linfáticos regionales y la próstata también abarcan el intestino delgado, grandes porciones de la vejiga y la médula ósea. Si bien la IMRT puede reducir el volumen del intestino delgado, la vejiga y la médula ósea en el volumen de radiación de dosis alta, no puede evitar estos órganos por completo. El volumen más pequeño, que solo trata la próstata, puede evitar por completo el intestino delgado, en gran medida al tratar a los pacientes con la vejiga llena, lo que aleja al intestino delgado del área de radiación de alta dosis. Cuando el intestino delgado, o cualquier órgano, puede evitarse por completo mediante radiación, no se producirán efectos secundarios en ese órgano.

Al tratar primero un volumen pequeño, lo que evita el intestino delgado y la médula ósea, y sabiendo que la toxicidad de docetaxel es acumulativa, puede ser posible administrar más docetaxel, en dosis completas, sin demoras, porque el intestino delgado no será irradiado. al mismo tiempo que el inicio de Docetaxel, a diferencia de la secuencia tradicional de radioterapia, donde el intestino delgado será irradiado al mismo tiempo que el inicio de Docetaxel. si se invirtiera el orden de los portales grande y boost, así como, empleando IMRT, para esculpir la dosis de radiación lejos del intestino delgado, para los campos más grandes.

La razón por la que es posible una inversión de secuencia para el tratamiento del cáncer de próstata es que la privación de andrógenos concurrente y neoadyuvante da como resultado la estasis de las células de cáncer de próstata en los volúmenes de radiación, por lo que prácticamente no hay riesgo adicional de que las células de cáncer de próstata migren de los linfáticos pélvicos mientras se irradia la próstata.

2.4 Tratamiento superpuesto: toxicidades relacionadas y justificación de la inversión de secuencia

La dosis anticipada limitante de la toxicidad aguda, común a ambas modalidades, es la diarrea relacionada con el tratamiento. Un estudio reciente de Ashman examinó retrospectivamente a 27 pacientes que se sometieron a radioterapia pélvica total utilizando técnicas conformadas 2D, 3D e IMRT. En general, 9 pacientes (33 %) experimentaron toxicidad gastrointestinal aguda de grado 2 y solo 1 de estos pacientes fue tratado con IMRT. Se requirió medicación antidiarreica en 6 pacientes (22%). Sin embargo, 5 de estos 6 pacientes también recibieron quimioterapia (ya sea vinblastina/estramustina concurrentes o carboplatino, estramustina y paclitaxel neoadyuvantes, desglose por régimen de quimioterapia no especificado en la publicación), y ninguno fue tratado con IMRT. No se observaron toxicidades GI agudas o tardías de grado 3 o superior. No se observaron casos de enteritis por radiación tardía.