Glutamato para Intervención Metabólica en Cirugía Coronaria (GLUTAMICS)

La preservación del miocardio en la cirugía cardíaca se ha centrado principalmente en el período en que el corazón está detenido (tiempo de pinzamiento cruzado). Hoy en día el corazón puede detenerse hasta por 2-3 horas sin mayores consecuencias. Sin embargo, a pesar de los tiempos de pinzamiento cruzado comparativamente cortos, aproximadamente el 10% de los pacientes sometidos a cirugía coronaria sufren una lesión miocárdica significativa, mientras que el infarto de miocardio perioperatorio es raro en la cirugía de válvula aórtica a pesar de los tiempos de pinzamiento cruzado más prolongados. La razón de esto es que la isquemia preoperatoria y, en cierta medida, la isquemia posoperatoria siguen siendo factores de riesgo importantes para el desarrollo de infarto de miocardio en pacientes con cardiopatía isquémica. A la luz de esto, sugerimos que los esfuerzos para mejorar el resultado y reducir el daño miocárdico permanente deben centrarse en la fase preoperatoria y posoperatoria de la cirugía coronaria. Además, se deben realizar esfuerzos para reducir el daño por reperfusión y minimizar el daño miocárdico permanente en la isquemia miocárdica grave o de larga evolución.

La intervención metabólica con infusión intravenosa de glutamato ofrece la posibilidad de abordar los problemas anteriores y extender la protección del miocardio a la fase pre y posoperatoria. El glutamato es un sustrato importante para el metabolismo intermediario del corazón, particularmente en asociación con la isquemia. Los efectos del glutamato están parcialmente relacionados con su papel en la lanzadera de malato-aspartato, transportando equivalentes reductores a través de la membrana mitocondrial, regulando el equilibrio NAD/NADH en el citosol de las células y, por lo tanto, mejorando la glucólisis anaeróbica durante la isquemia. Además, el glutamato contribuye a una ruta anaeróbica alternativa para la regeneración de fosfatos de alta energía mediante la fosforilación a nivel de sustrato en el ciclo de Krebs. El glutamato también mejora la eliminación de los desechos metabólicos producidos durante la isquemia, como el lactato y el NH3, al participar en las reacciones que involucran la transaminación de piruvato a alanina y de glutamato a glutamina. Durante la reperfusión, el glutamato contribuye a la reposición de los intermedios del ciclo de Krebs perdidos durante la isquemia, lo cual es esencial para la recuperación del metabolismo oxidativo.

Se ha encontrado que la administración de glutamato a pacientes con angina de pecho estable aumenta la tolerancia a la isquemia inducida por estrés. La isquemia antes del inicio de la circulación extracorpórea se ha establecido como un factor de riesgo importante para el infarto de miocardio posoperatorio. Los pacientes con arteriopatía coronaria inestable pueden tener isquemia crítica en reposo y son particularmente vulnerables a las mayores demandas de oxígeno durante las primeras etapas de la cirugía coronaria. En un estudio piloto en pacientes operados de urgencia por angina inestable encontramos signos metabólicos compatibles con una mejor tolerancia a la isquemia antes de la cirugía y una mejor recuperación del metabolismo oxidativo durante la reperfusión temprana. Estos resultados justifican más estudios para evaluar el beneficio clínico potencial de la infusión preoperatoria de glutamato extendida hasta el período postoperatorio temprano.

Comparaciones: Infusión intravenosa de solución de ácido glutámico 0,125 M frente a solución salina a una velocidad de 1,65 ml/hora y kg de peso corporal comenzando con la institución de la anestesia y finalizando 2 horas después de la apertura de la aorta en pacientes operados por enfermedad arterial coronaria inestable.

El análisis de potencia preliminar (potencia del 80 %; p<0,05) sugiere que se necesitarán 2214 pacientes con respecto al criterio principal de valoración, suponiendo una reducción del 30 % de los eventos que se producen en el 12 % de los pacientes no tratados.

La etapa I del estudio comprende 800 pacientes* y conducirá a un análisis intermedio con el informe de los puntos finales secundarios** y el recálculo del tamaño de la muestra con respecto al punto final primario. Se utilizará un diseño adaptativo con respecto al criterio principal de valoración y el análisis realizado por un estadístico externo cegado a los investigadores para evitar aumentar el riesgo de error de tipo I.

*Se anticipa que el paciente número 800 se inscribirá durante el verano de 2009 y, por razones prácticas, todos los pacientes inscritos hasta fines de agosto de 2009 formarán parte del análisis intermedio.

**Los criterios de valoración secundarios incluyen el análisis de marcadores de lesión miocárdica (CK-MB, troponina-T), marcadores de adecuación hemodinámica (saturación de oxígeno venoso mixto), función renal (p-creatinina, p-cistatina C), lesión cerebral ( S100B, signos clínicos). Como subestudio, se realizará un análisis ciego del valor de NT-pro BNP (obtenido inmediatamente antes de la cirugía, 24 horas después de la operación y el tercer día postoperatorio) como marcador de insuficiencia cardíaca postoperatoria y resultado. NT-pro BNP también estará relacionado con el tratamiento con glutamato o placebo. Una evaluación similar involucrará marcadores de troponina-T, p-cistatina C y saturación de oxígeno venoso mixto. Para obtener más detalles, consulte las medidas de resultado.

Los subestudios incluirán análisis de subgrupos de pacientes con respecto a procedimientos combinados de CABG + válvula, pacientes gravemente inestables que requieren cirugía de emergencia/nitratos intravenosos, disfunción preoperatoria del VI y pacientes con diabetes. Para obtener más detalles, consulte las medidas de resultado.