Variación diurna del inhibidor del activador del plasminógeno-1

El inhibidor 1 del activador del plasminógeno, miembro de la superfamilia de inhibidores de la serina proteasa (serpina), es el principal inhibidor del activador del plasminógeno de tipo tisular y del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa. Se ha demostrado que los niveles elevados de PAI-1 en plasma, un factor de riesgo cardiovascular independiente, son un predictor de infarto de miocardio (IM) recurrente. Los cambios agudos en el PAI-1 plasmático después de un IM son un predictor de mortalidad. Los niveles de PAI-1 están elevados en personas con hipertensión, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, obesidad y la constelación de factores de riesgo conocidos como síndrome metabólico. El PAI-1 se sintetiza en el hígado, el endotelio vascular, el músculo liso vascular y el tejido adiposo visceral. Se ha demostrado que varios factores regulan el PAI-1, incluidos factores metabólicos como la insulina, la glucosa y los triglicéridos; citoquinas inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral-α, factor de crecimiento transformante-β, interleuquina-1 y, más notablemente, componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), a saber, angiotensina II y aldosterona.

PAI-1 también tiene una variación diurna con un nivel plasmático máximo que ocurre entre las 8 y las 9 a.m. que puede ayudar a explicar por qué la incidencia de IM agudo es más alta en la mañana y por qué la trombólisis es menos efectiva en ese momento. Se ha demostrado que la variación diurna de PAI-1 está directamente regulada por marcapasos circadianos centrales y periféricos in vitro e in vivo. Nuestro grupo ha observado que la variación diurna de los niveles plasmáticos de PAI-1 es atenuada y retrasada en individuos ciegos cuyos mecanismos circadianos funcionan libremente (no controlados por un marcapasos circadiano central) en comparación con aquellos cuyos ritmos circadianos están encarrilados (controlados por un marcapasos central). marcapasos circadiano) (datos no publicados), lo que sugiere que un sistema adicional puede modular la variación diurna de PAI-1. Como la actividad de la renina plasmática (PRA) y los niveles de aldosterona alcanzan su punto máximo antes que los niveles de PAI-1, pueden ser parcialmente responsables. De hecho, la infusión continua de candesartán eliminó la variación diurna de la expresión del mensaje de PAI-1 aórtico en ratas Wistar-Kyoto y espontáneamente hipertensas, mientras que la hidralazina no lo hizo.

El uso de terapias para modular los niveles de PAI-1 en plasma en sujetos humanos ha tenido un éxito variable. Se demostró que una dieta baja en sal aumenta los niveles plasmáticos de PAI-1 en sujetos normotensos de una manera que se correlaciona con los niveles plasmáticos de aldosterona. El tratamiento dos veces al día con quinapril (40 mg) redujo los niveles plasmáticos de PAI-1 durante el tiempo máximo esperado. En un segundo estudio de quinapril dos veces al día en comparación con losartán dos veces al día en sujetos normotensos, ambos solo tuvieron un efecto modesto en los niveles plasmáticos de PAI-1. Un tercer estudio ayudó a explicar este hallazgo. En un estudio cruzado, los sujetos hipertensos recibieron espironolactona o hidroclorotiazida (HCTZ) diariamente de forma aleatoria. Los niveles plasmáticos de PAI-1 aumentaron después del tratamiento con HCTZ, pero no cambiaron significativamente desde el inicio con el tratamiento con espironolactona. Sin embargo, el tratamiento con espironolactona resultó en niveles significativamente más altos de aldosterona. La correlación entre la aldosterona plasmática y el PAI-1 que se observó al inicio del estudio y con el tratamiento con HCTZ no se observó en el brazo de espironolactona, lo que sugiere que la relación endógena entre la aldosterona y el PAI-1 puede verse alterada por el antagonismo del receptor de mineralocorticoides.