Prueba de eritropoyetina (Epo) y Venofer después de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TPH)

1. Describir:

   Un estudio aleatorizado prospectivo de 3 brazos de la administración de darbepoetina alfa después del trasplante autólogo de PBSC. Los pacientes del primer grupo no recibirán darbepoetina alfa ni i.v. hierro. Los pacientes del segundo brazo recibirán darbepoetina alfa (Aranesp) sola a partir del día 28 después del trasplante. Los pacientes en el tercer brazo recibirán darbepoetin alfa (Aranesp) e i.v. sacarato de hierro (Venofer). El plan es incluir 25 pacientes en cada brazo.

   En septiembre de 2006, se incluyeron los 75 pacientes previstos. Mientras que el análisis preliminar muestra que la terapia con Aranesp mejora significativamente la recuperación de Hb después del trasplante autólogo de PBSC, el impacto adicional de la terapia con Venofer sigue siendo estadísticamente no significativo. Sin embargo, este es un punto muy importante, porque la terapia con Venofer podría potencialmente mejorar la respuesta y disminuir el costo total del tratamiento. Por lo tanto, para aumentar el poder estadístico del estudio, se incluirán 50 pacientes adicionales. La aleatorización ahora se limitará a los brazos 2 (Aranesp) y 3 (Aranesp + Venofer).

2. Aleatorización:

   Los pacientes serán aleatorizados 1:1:1 entre los brazos "Control", "Aranesp solo" y "Aranesp + Venofer". La aleatorización se llevará a cabo siguiendo una lista de aleatorización generada por computadora y ciega para el personal involucrado en la atención clínica de los pacientes.

   La aleatorización se llevará a cabo de forma centralizada en Lieja enviando por fax el formulario de inclusión al siguiente número: 32-4-3668855. Esto debe hacerse alrededor del día 21 después del trasplante.

   A partir de septiembre de 2006, los pacientes serán aleatorizados 1:1 entre los brazos "Aranesp solo" y "Aranesp + Venofer", utilizando una lista de aleatorización generada por computadora.

3. Administración del fármaco del estudio:

   • Administración de darbepoetina alfa: Darbepoetina alfa (Aranesp) se administrará s.c. a la dosis de 300 µg. La primera dosis se administrará el día 28 y las dosis siguientes a intervalos de 2 semanas alrededor de los días 42, 56, 70, 84, 98 y 112 después del trasplante. Una vez alcanzado el objetivo de Hb (13 g/dL), la dosis de Aranesp se reducirá a la mitad hasta 150 µg. Si la Hb aumenta a > 14 g/dL, se suspenderá Aranesp y se reanudará a la dosis de 150 µg cuando la Hb disminuya a < 13 g/dL. Si la Hb desciende a < 12 g/dL, se volverá a aumentar la dosis de Aranesp a 300 µg.
   • Administración de hierro: Se administrará sacarato de hierro (Venofer) i.v. a la dosis de 200 mg (2 viales de Venofer) los días 28, 42 y 56 después del trasplante. Venofer se diluirá en 250 ml de solución salina y se infundirá durante 60 minutos. El hierro se omitirá en pacientes con sobrecarga de hierro severa (ferritina sérica > 2500 µg/L en ausencia de inflamación o necrosis hepática) o saturación de transferrina elevada (TS > 60%) entre los días 21 y 56. No se permitirá la suplementación con hierro en el brazo 1. No se permitirá la suplementación con hierro en el brazo 2 antes del día 70 después del trasplante. En los brazos 2 y 3, si los pacientes tienen evidencia de deficiencia de hierro funcional (saturación de transferrina < 20 %) el día 70 o más tarde, pueden recibir 300 mg de Venofer durante 90 min, por un mínimo de 2 dosis.

4. Transfusiones:

   Se transfundirá una unidad de glóbulos rojos (RBC) si el valor de Hb está entre 7,0 y 7,9 g/dL. Se transfundirán dos unidades de glóbulos rojos si el valor de Hb es inferior a 7 g/dl. Las plaquetas se transfundirán si es necesario, según los estándares de la institución.

5. Hacer un seguimiento:

   • Seguimiento clínico: Las toxicidades potenciales asociadas con Aranesp o Venofer serán cuidadosamente monitoreadas según los estándares de la institución. La presión arterial se registrará alrededor de los días 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 y 126 después del trasplante. Se registrarán los eventos adversos graves (como infecciones, hemorragias, progresión de la enfermedad, cualquier hospitalización). En caso de evento adverso grave que se considere potencialmente relacionado con Aranesp o Venofer, se notificará de inmediato al investigador principal para decidir conjuntamente sobre la posible suspensión de cualquiera de los medicamentos.

   Las evaluaciones de calidad de vida (QOL) se realizarán al inicio (día 28), así como en los días 70 y 126 después del trasplante, es decir, después de 3 y 7 dosis de terapia con Aranesp. Esto se logrará proporcionando al paciente el cuestionario FACT-anemia validado. El cuestionario será llenado por el paciente y devuelto al investigador principal.

   • Análisis de laboratorio: Se determinarán hemogramas completos en un contador de células automatizado. El recuento porcentual y absoluto de reticulocitos se obtendrá localmente mediante un método citofluorométrico automatizado. Los niveles séricos de eritropoyetina (Epo) se medirán centralmente en Lieja en muestras almacenadas mediante un radioinmunoensayo comercialmente disponible (Incstar Corp., Stillwater, MN, EE. UU.). En función de las ecuaciones de regresión obtenidas en sujetos de referencia apropiados entre Hct por un lado y log (Epo) por el otro, se derivan los valores de log (Epo) pronosticados para cada Hct y se calcularán las proporciones O/P de los valores de Epo observados/predichos. El receptor de transferrina soluble en suero (sTfR), una medida cuantitativa de la actividad eritropoyética total, se medirá centralmente en Lieja en muestras almacenadas mediante un ELISA comercialmente disponible (R&D, Minneapolis, MN, EE. UU.). Los valores normales oscilan entre 3000 y 7000 µg/L. El hierro sérico, la saturación de transferrina y la ferritina, así como los valores bioquímicos estándar, se medirán localmente mediante métodos estándar.

   Los días 28 y 42 se recogerán 5 ml de sangre sin anticoagulante y se centrifugarán en 2 horas, se separará el suero y se almacenarán 2 ml de suero a -28°C. Las muestras almacenadas serán recogidas por el investigador local y finalmente almacenadas en Lieja. La Epo sérica y el TfR soluble se analizarán más tarde en todas las muestras simultáneamente.

6. Recogida y análisis de datos:

Los datos se recogerán en cada centro en formularios de protocolo. El administrador de datos coordinador de Lieja verificará la integridad y precisión de los datos recopilados. El responsable de la coordinación de datos será responsable de introducir estos datos en la base de datos central. Todos los análisis estadísticos se realizarán de forma centralizada en Lieja.