Comparación de tres combinaciones de fármacos para el tratamiento intermitente de la malaria en niños

Objetivos

Objetivo principal Determinar la seguridad y tolerabilidad de amodiaquina (AQ) (tres días) más sulfadoxina-pirimetamina (SP) (un día), piperaquina (PQP) (tres días) más SP (un día) y Artekin TM (PQP más dihidroartemisinina, DHA) (3 días) cuando se usa para IPT estacional en niños.

Objetivo secundario Determinar la eficacia de AQ (tres días) más SP (un día), PQP (tres días) más SP (un día) y Artekin TM (3 días) cuando se utiliza para TPI estacional en niños.

3.4 Aleatorización La aleatorización individual, abierta, se llevó a cabo tres semanas antes de la administración de la primera dosis de IPTc en septiembre de 2007. Los sujetos del estudio se aleatorizaron individualmente en los grupos de tratamiento AQ más SP, PQP más SP o ArtekinTM en una proporción de 1:1:1. Un estadístico independiente generó el número de estudio de sujetos aleatorios (SSN) que asignó cada SSN a uno de los grupos de tratamiento. Se entregó una tarjeta de identificación con foto a todos los participantes para facilitar la identificación en cada contacto, en el hogar o en los centros de salud.

3.5 Distribución de medicamentos en los centros de salud Los sujetos del estudio y sus padres fueron informados sobre la fecha del tratamiento aproximadamente una semana antes de cualquier intervención. El tratamiento está previsto para los meses de septiembre, octubre y noviembre. Los medicamentos deben ser administrados en el centro de salud más cercano por un miembro designado del personal. Las tabletas se trituran, se mezclan con miel o se suspenden en agua y se administran con una cuchara. El personal que administra medicamentos en el centro de salud ya no participa en el juicio. Todos los participantes se mantienen bajo observación durante 30 minutos después de que se toman las drogas. En caso de vómitos, se vuelve a administrar el medicamento. En el momento de cada administración mensual del fármaco se realiza una breve valoración clínica. Los niños que tienen fiebre son examinados para detectar malaria mediante una prueba rápida de antígenos. Los niños que tienen paludismo se tratan con lumefantrina-arteméter (CoartemTM, Norvatis Pharma., Basilea, Suiza).

3.7 Vigilancia de la morbilidad durante la temporada de lluvias Se mantendrá la vigilancia pasiva de la malaria durante toda la temporada de transmisión. Se alienta a los padres/tutores a llevar a sus hijos al centro de salud identificado como el más cercano a su hogar en cualquier momento en que su hijo no se sienta bien. El personal del proyecto se encuentra en cada uno de estos centros de salud para identificar a los niños en el ensayo y garantizar que sean atendidos, investigados adecuadamente y tratados con prontitud. En cada visita a la clínica, la temperatura axilar se registra con un termómetro digital y la concentración de hemoglobina se mide con una máquina Hemocue. Se debe usar una tira reactiva para el diagnóstico de la malaria si hay fiebre (temperatura axilar de ³ 37,5 °C) o antecedentes de fiebre en las 48 horas anteriores. En estos casos, también se recogerá un frotis de sangre gruesa para la posterior confirmación del diagnóstico. Los sujetos del estudio con fiebre documentada (temperatura axilar de ³ 37,5 °C) o antecedentes de fiebre reciente y parasitemia por paludismo se tratan con Coartem. El tratamiento de los sujetos del estudio atendidos en los centros de salud por otras afecciones se está realizando de acuerdo con las directrices nacionales.

3.8 Encuesta transversal al final de la temporada de transmisión de la malaria Los niños inscritos en el estudio serán atendidos en la clínica del OPD al final de la temporada de transmisión de la malaria para ser examinados por un médico del estudio y se obtendrá una muestra de sangre por punción digital para preparar una muestra gruesa. frotis de sangre y determinación de la concentración de hemoglobina. Se administrará un cuestionario estandarizado a los padres/tutores del sujeto del estudio, para recopilar información sobre la enfermedad que ha ocurrido desde la última visita, los síntomas experimentados, el uso de las instalaciones de atención médica y el uso de medicamentos. En esta visita se volverá a recopilar información sobre el uso de mosquiteros.

3.10. Evaluación de eventos adversos Para determinar la prevalencia de efectos secundarios menores después de la administración del fármaco, como dolor de cabeza, fiebre, debilidad, dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, sarpullido, picazón o trastornos del sueño, los participantes en cada grupo de tratamiento deben ser visitados en hogar tres y siete días después de cada ronda de administración de drogas y un cuestionario de efectos secundarios completado. Los trabajadores de campo que completen estos cuestionarios no sabrán el grupo de tratamiento al que pertenece el niño. Para ayudar a establecer si estos eventos adversos están relacionados con el medicamento, se administrará el mismo cuestionario una vez después de cada ronda de tratamiento a 286 niños que no forman parte del ensayo, reclutados de pueblos cercanos y emparejados por edad con los niños del ensayo.

Cualquier evento adverso grave que ocurra durante el período de estudio se informará al Monitor de seguridad local y al presidente de DSMB.

Variable principal:

- Incidencia de cualquier evento adverso durante el período de observación.

Puntos finales secundarios:

• Hb media (g/dl) al final de la transmisión de la malaria.
• Prevalencia de la parasitemia del paludismo al final de la temporada de transmisión del paludismo.
• Número de visitas de OPD con malaria que cumplen con las definiciones de caso que se indican a continuación durante el período de vigilancia.

Gestión y análisis de datos Todos los datos de referencia, de vigilancia y de laboratorio se recopilarán en formularios diseñados para el ensayo. El personal de campo y de laboratorio será capacitado para seguir los procedimientos establecidos en una serie de Procedimientos operativos estándar (SOP). Los datos clave se ingresarán dos veces y se verificarán las inconsistencias; las comprobaciones de rango se utilizarán para las variables estándar. Los análisis primarios se realizarán por intención de tratar (ITT). Cualquier niño que reciba una primera dosis del fármaco se incluirá en el análisis ITT. Los niños que son asignados al azar pero que no reciben ninguna mediación no se incluirán en este análisis.

Cálculos del tamaño de la muestra Los medicamentos para IPT deben ser aceptables y tener una baja frecuencia de eventos adversos. Si la frecuencia de eventos adversos es del 20 % en el grupo SP/AQ, un ensayo con 286 niños por brazo tiene un poder del 90 % para detectar una reducción a la mitad en la frecuencia de eventos adversos, utilizando un nivel de significancia de 0,05, o una reducción a 9 % o menos si se usa una significación de 0,025 (para preservar una tasa de error de tipo 1 general del 5 % para el criterio principal de valoración cuando hay 2 comparaciones, cada grupo de fármacos alternativos con SP/AQ). Si la frecuencia de eventos adversos es del 15 %, se puede detectar una reducción al 5 % o menos con la misma potencia, y si la frecuencia es del 10 %, se puede detectar una reducción al 2 % o menos. Según la experiencia de varios estudios, no se espera que la tasa de abandono supere el 15% y es probable que sea menor. Con un margen de abandono del 15 %, se necesita un tamaño de muestra de 286*3/(1-0,15)=1009.

Retiro durante el estudio:

Los sujetos del estudio pueden ser retirados del estudio por cualquiera de las siguientes razones.

1. Retirada del consentimiento de los padres/tutores legales.
2. Evento adverso grave atribuible al fármaco del estudio.
3. Pérdida durante el seguimiento.

Los niños que desarrollan eventos adversos atribuibles a los medicamentos del estudio no deben recibir más dosis, pero deben ser objeto de seguimiento para controlar la seguridad hasta la resolución de la reacción adversa.