Estimulación magnética transcraneal (TMS) en la esquizofrenia

Investigación del tratamiento TMS profundo en pacientes con esquizofrenia que experimentan alucinaciones auditivas, estudio doble ciego controlado con placebo (falso) 14 de octubre de 2007

Antecedentes físicos

El TMS moderno comenzó en 1985 cuando Barker y sus colegas en Sheffield, Reino Unido, desarrollaron el primer dispositivo TMS. Sin embargo, los estimuladores originales disponibles comercialmente estaban limitados en la frecuencia con la que podían producir estímulos mediante los circuitos de recarga, por lo que solo permitían la aplicación de TMS de pulso único. Hasta la fecha, los dispositivos capaces de estimular el cerebro a frecuencias de hasta 100 Hz han abierto nuevas posibilidades en la estimulación magnética.

TMS se basa en el principio de inducción electromagnética de Faraday. Se genera un campo magnético que cambia rápidamente (2 T) al pasar un pulso eléctrico alterno de alta corriente muy breve (0.2-0.9 milisegundos (ms)) a través de una bobina aislada hecha de alambre. Cuando la bobina se coloca contra el cuero cabelludo, el campo magnético atraviesa fácilmente el cráneo e induce una débil corriente eléctrica en la corteza superficial del cerebro que dura exactamente lo mismo que el pulso de corriente en la bobina. La actividad eléctrica inducida puede hacer que las neuronas corticales descarguen potenciales de acción. Hasta hace poco, no era posible estimular el tejido nervioso a una profundidad superior a aproximadamente 2 cm del cuero cabelludo.

Antecedentes neurobiológicos

Se ha demostrado que la TMS modula una variedad de sustancias cerebrales, incluido el aumento de la expresión del ARNm del neuropéptido colecistoquinina (CCK) en ratas, aumenta la tasa de activación de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral y en la sustancia negra, eleva la taurina, la serina y el aspartato. en el núcleo paraventricular hipotalámico, liberación de monoaminas en el hipocampo, (que se cree que está muy involucrado en la fisiopatología de la depresión), aumento en el contenido de serotonina y 5-HIAA en el hipocampo después de la rTMS aguda, un aumento selectivo en los sitios de unión de 5-HT1A en la corteza frontal, la corteza cingulada y el núcleo olfativo anterior en respuesta a un solo tren de rTMS, así como la regulación a la baja de los receptores b-adrenérgicos corticales.

Antecedentes clínicos generales

TMS tiene el potencial de poder modular selectivamente la actividad en áreas del cerebro involucradas en procesos patológicos como la depresión, la manía, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la esquizofrenia.

El área individual más grande de investigación de TMS en psiquiatría ha sido la exploración de los posibles efectos terapéuticos de la estimulación cortical, generalmente prefrontal, sobre los síntomas de la depresión mayor.

Antecedentes clínicos, neurofisiológicos e imagenológicos de las alucinaciones auditivas

Las alucinaciones auditivas son reportadas por 50% a 70% de los pacientes con esquizofrenia y generalmente consisten en habla hablada o "voces". Las evidencias incluyen la revisión de 16 estudios que encontraron una prevalencia promedio del 60% para las alucinaciones auditivas en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia. Los pacientes suelen describir la experiencia alucinatoria como angustiosa, lo que concuerda con la evidencia de que las expresiones alucinatorias más comunes son términos abusivos, que contribuyen hasta en un 25% de los casos a un intento de suicidio grave.

Se cree que la base neuroanatómica de las alucinaciones auditivas implica un aumento del flujo sanguíneo de las áreas de percepción del habla del cerebro, como la corteza temporal superior del hemisferio dominante, así como la corteza temporal superior derecha e izquierda.

Los estudios de imágenes cerebrales de pacientes con alucinaciones auditivas han revelado un área activa en la corteza temporal superior derecha e izquierda, el área de Broca y la corteza temporoparietal izquierda. Shergill et al. informaron la presencia de áreas activas en la corteza cingulada anterior, el tálamo derecho, el hipocampo izquierdo y la corteza parahipocampal cuando los sujetos experimentaban alucinaciones auditivas.

La estimulación magnética de la corteza temporoparietal izquierda sugiere que el mecanismo de las alucinaciones auditivas implica la activación de la corteza temporoparietal izquierda.

SPET durante las alucinaciones auditivas en pacientes con esquizofrenia demostró flujo sanguíneo en la región frontal inferior izquierda (área de Broca) durante las alucinaciones, lo que implica las áreas de producción del lenguaje en la experiencia de las alucinaciones auditivas. Otro estudio de tomografía por emisión de positrones demostró activaciones en núcleos subcorticales (talámicos , estriado), estructuras límbicas (especialmente el hipocampo) y regiones paralímbicas (circunvoluciones parahipocampal y cingulada, así como la corteza orbitofrontal).

El estudio doble ciego basado en TMS mostró que en las alucinaciones auditivas, el área preferentemente afectada parece estar ubicada en la corteza auditiva primaria, en lugar de las áreas secundarias o de asociación del plano temporal posterior.

La tomografía por emisión de positrones con [18F]-fluorodesoxiglucosa en 12 pacientes esquizofrénicos DSM-III que experimentaron alucinaciones auditivas durante la captación de glucosa en comparación con los pacientes que no experimentaron alucinaciones mostró que los pacientes que sí experimentaron alucinaciones tenían un metabolismo relativo significativamente más bajo en las regiones auditiva y de Wernicke y una tendencia hacia un mayor metabolismo en el hemisferio derecho homólogo de la región de Broca.

Algunos investigadores han sugerido que la voz alucinada en realidad podría ser un discurso interno que se percibe erróneamente como un estímulo externo.

La seguridad

En general, se informó que el tratamiento con TMS fue bien tolerado. Ninguno de los pacientes informó efectos adversos graves. No hay evidencia de que la rTMS cause daño cerebral estructural o alteraciones celulares perjudiciales. Sin embargo, existe un bajo riesgo de inducir convulsiones con rTMS y el riesgo aumenta con frecuencias e intensidades de estimulación más altas. El dolor de cabeza fue el principal efecto secundario informado, sin embargo, se encontró que la incidencia de dolores de cabeza después de aproximadamente 250 sesiones de tratamiento llegó al 8%.

Con respecto a las alucinaciones auditivas, la seguridad de la TMS cuando se administró a la corteza temporoparietal izquierda fue generalmente bien tolerada con la excepción de las dificultades transitorias de concentración y memoria que duraron de 5 a 10 minutos después de la rTMS, y que tampoco fueron más frecuentes que el brazo simulado del estudio. Estimulación magnética transcraneal lenta dirigida a alucinaciones auditivas resistentes. No se han informado eventos adversos significativos. En un estudio doble ciego en el que se estimuló repetidamente la corteza temporoparietal izquierda o derecha durante dos semanas, los sujetos informaron dolor de cabeza (N = 5), mareos (N = 2) y amnesia (N = 1), mientras que los sujetos en el brazo simulado del estudio informaron dolor de cabeza (N = 2), mareos (N = 1) y dificultad para concentrarse (N = 1). Estos efectos adversos desaparecieron dentro de los 10 minutos posteriores a la finalización de cada tratamiento de rTMS y se observaron con el tratamiento del hemisferio izquierdo y derecho.

De acuerdo con los estudios clínicos, los estudios con roedores disponibles hasta el momento respaldan la idea de que la EMTr es una técnica segura incluso cuando se usa de forma crónica, es decir, hasta 11 semanas en ratas. El uso de rTMS en humanos se considera seguro.

Con respecto a la TMS profunda, un estudio de 35 voluntarios sanos realizado en colaboración con el Centro de Atención de Salud Mental Shalvata, el Centro Médico Sheba y el Departamento de Neurobiología del Instituto de Ciencias Weitzman, ha demostrado la seguridad del tratamiento de TMS profunda. Se adjunta el estudio.

En este estudio, Deep TMS será administrado por un médico capacitado y todos los pacientes usarán tapones para los oídos para evitar daños auditivos.

Razón fundamental

El fundamento de este estudio se basa en lo siguiente:

Resistencia al tratamiento , sufrimiento subjetivo significativo y riesgo de suicidio

1. Como se mencionó anteriormente, entre el 50% y el 70% de los pacientes con esquizofrenia informan alucinaciones auditivas, la mayoría de los cuales, de hecho, se tratan con éxito con medicación antipsicótica, pero el 25%-30% de los cuales son refractarios a los fármacos antipsicóticos.
2. Las alucinaciones auditivas pueden causar gran angustia, discapacidad funcional y falta de control del comportamiento.
3. Se ha utilizado una variedad de tratamientos psicosociales, pero su eficacia se ha descrito principalmente en informes de casos individuales y sus méritos relativos no están claros.
4. Falloon y Talbot (1981) informaron que más de la cuarta parte de sus pacientes esquizofrénicos habían realizado un intento de suicidio grave en respuesta a alucinaciones auditivas.

Respuesta prometedora de alucinaciones auditivas a TMS

• Un estudio doble ciego de Treinta y nueve pacientes con esquizofrenia con alucinaciones auditivas refractarias al tratamiento mostró que la TMS repetitiva diaria a 1 Hz durante 20 minutos por día durante 10 días de tratamiento sobre el temporoparietal izquierdo o derecho logró cambios significativos en la frecuencia de las alucinaciones auditivas. síntomas positivos de PANSS y CGI-I.
• La estimulación magnética transcraneal de la corteza temporoparietal izquierda en una frecuencia de 1 Hz durante 9 días en 24 pacientes con esquizofrenia/trastorno esquizoafectivo y alucinaciones auditivas resistentes a los medicamentos logró una mejora sustancial en la frecuencia de las alucinaciones y la prominencia atencional con el 52 % de los pacientes manteniendo la mejora durante al menos 15 semanas .
• Un estudio de 24 pacientes con esquizofrenia que recibieron estimulación magnética transcraneal repetitiva de baja frecuencia (1 Hz) en la corteza temporoparietal izquierda durante 5 días hábiles consecutivos logró una mejora en las puntuaciones de la escala de calificación de alucinaciones auditivas, así como en el monitoreo de la fuente (= mayor capacidad para identificar auto-alucinaciones). generar elementos como si vinieran de ellos mismos).
• Un estudio cruzado doble ciego en diez pacientes esquizofrénicos con alucinaciones auditivas resistentes a los que se les administró rTMS de baja frecuencia (1 Hz) durante 5 días sobre la corteza temporoparietal izquierda, demostró una disminución del 56 % de las alucinaciones, como se refleja en la reducción de los siete elementos de la evaluación auditiva. escala de calificación de alucinaciones, así como una disminución en las puntuaciones de SAPS.

Las razones para creer que la corteza de estimulación TMS frontotemporal derecha puede mejorar las alucinaciones auditivas incluyen evidencia de que la estimulación temporoparietal derecha logró cambios significativos en la frecuencia de las alucinaciones auditivas, en los pacientes con alucinaciones auditivas se observa un aumento en el flujo sanguíneo en el giro temporal superior derecho, derecho activación del lóbulo temporal durante la alucinación auditiva, el efecto de la rTMS puede extenderse al hemisferio opuesto a través de conexiones interhemisféricas, alguna evidencia de que los circuitos cerebrales involucrados en la producción de alucinaciones auditivas y síntomas de esquizofrenia están muy extendidos y no confinados en la corteza temporoparietal izquierda.

Ventajas del TMS profundo sobre el TMS no profundo

La TMS profunda puede alcanzar estructuras cerebrales de hasta 5 cm de profundidad, mientras que la TMS no profunda puede llegar a estructuras a menos de la mitad de esa distancia. Dado que se ha demostrado que las estructuras cerebrales profundas, como las regiones talámica, límbica y paralímbica, se activan durante las alucinaciones auditivas y se sospecha que desempeñan un papel en la patogenia de las alucinaciones auditivas, su estimulación puede atenuar las alucinaciones auditivas. La TMS no profunda puede estimular la corteza pero no las vías neuronales que la conectan con estructuras cerebrales más profundas y cuya estimulación puede ser aditiva. Según Cleghorn et al, el cuerpo estriado desempeña un papel fundamental en las alucinaciones auditivas.

Métodos

Cada sitio está destinado a reclutar a 20 pacientes de 18 a 60 años de edad, diagnosticados con esquizofrenia y experimentando alucinaciones auditivas diariamente. Tanto el operador como el evaluador no sabrán el tipo de tratamiento que se le está dando al paciente específico que tratan o evalúan clínicamente. Los pacientes se dividirán al azar y por igual en 2 grupos de estudio:

Grupo 1:

10 pacientes recibirán 20 minutos de estimulación con TMS H1-Coil real profundo en la corteza temporo-parietal izquierda en una frecuencia de 1 Hz con un umbral motor del 120 % durante 20 días laborables consecutivos.

Grupo 2:

10 pacientes recibirán 20 minutos de estimulación con Sham Deep H1-Coil TMS en la corteza temporo-parietal izquierda en una frecuencia de 1 Hz con un umbral motor del 120 % durante 10 días laborables consecutivos y, posteriormente, 20 sesiones de TMS real con los mismos parámetros ( =Corteza Temporal-oparietal Izquierda en frecuencia de 1 Hz con 120% de umbral motor).

Calendario de evaluación del paciente

Los pacientes serán evaluados de la siguiente manera:

Grupo 1:

Dentro de las 72 horas antes de la primera sesión de estudio de TMS, 24 horas después de la 10.ª sesión, justo antes de la 11.ª sesión y nuevamente 24 horas después de la 20.ª sesión, una semana después de la última sesión y un mes después de la última sesión.

Grupo 2:

Dentro de las 72 horas antes de la primera sesión de estudio de TMS, 24 horas después de la 10.ª sesión, justo antes de la 11.ª sesión y nuevamente 24 horas después de la 20.ª sesión justo antes de la 21.ª sesión, 24 horas después de la 30.ª sesión, una semana después de la última sesión y un mes después de la última sesión .

La evaluación de los pacientes incluirá las siguientes medidas:

1. Escala de calificación de alucinaciones auditivas desarrollada por Hoffman y colegas (2003).
2. Escala para la Evaluación de las puntuaciones de Síntomas Positivos (SAPS; Andreasen y Olsen 1982).
3. Impresiones Clínicas Globales (CGI).
4. Evaluación de Síntomas Negativos (SANS).
5. Cuestionario de satisfacción y disfrute de la calidad de vida (Q-LES-Q).
6. Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva ( QIDS-SR16 )
7. Funcionamiento personal y social (GAF)
8. La magnitud de las alucinaciones auditivas será evaluada en cada paciente por su cuidador más cercano de acuerdo con la impresión del cuidador sobre el comportamiento del paciente (por ejemplo, hablar solo), actos que el paciente explica como una obediencia a los comandos de las "voces". o un intento de disminuir las voces (por ejemplo, no salir de casa por temor a que las voces se intensifiquen), o no responder a las preguntas u órdenes de los cuidadores debido a la distracción por alucinaciones. La evaluación del cuidador tendrá lugar una semana antes de la primera sesión de TMS y continuará diariamente hasta una semana después de la última sesión de TMS. Por lo tanto, esta evaluación se denominará "evaluación de alucinaciones auditivas del cuidador" o CTAHE. El cuidador evaluará el comportamiento alucinatorio del paciente en una escala de 0 a 10, en la que "0" está completamente libre de alucinaciones y "10" es un comportamiento dictado únicamente por las alucinaciones. Esto se puede hacer usando una escala analógica visual.

Las calificaciones promedio se pueden comparar más tarde entre los períodos de tratamiento previo y posterior. Como el cuidador será ciego al TMS administrado al paciente (falso o real) y, por lo tanto, se puede superar una impresión de "placebo" del cuidador. La respuesta clínica se evaluará de acuerdo con la definición de respuesta positiva de Hoffman (50 % o más de mejora en las puntuaciones de alucinaciones auditivas)

Criterios de inclusión

• Los pacientes cumplirán los criterios diagnósticos de esquizofrenia del DSM-IV-TR
• Pacientes que informaron alucinaciones auditivas en promedio al menos 5 veces al día según una evaluación prospectiva utilizando un diario o un contador de mano.
• Los pacientes se mantienen con su medicación psicotrópica en dosis constantes durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio y durante la duración del ensayo.

Criterio de exclusión

Implante de marcapasos cardíaco, o antecedentes de epilepsia, neurocirugía o pacientes con trauma cerebral que padezcan afecciones médicas crónicas de cualquier tipo, antecedentes de hipertensión actual, antecedentes de convulsiones o convulsiones por calor, antecedentes de epilepsia o convulsiones en familiares de primer grado, antecedentes de lesión, historial de cualquier metal en la cabeza (fuera de la boca), historial conocido de cualquier partícula metálica en el ojo, marcapasos cardíaco implantado o cualquier línea intracardíaca, neuroestimuladores implantados, clips quirúrgicos o cualquier bomba médica, historial de dolores de cabeza frecuentes o severos , historial de migraña, historial de pérdida auditiva, historial conocido de implantes cocleares, historial de abuso de drogas o alcoholismo, embarazo o no uso de un método anticonceptivo confiable (la prueba de beta-HCG demostrará que no hay embarazo), sistémico y trastornos metabólicos, habilidades de comunicación inadecuadas o bajo cuidado de custodia.

Consentimiento informado

Después de recibir una explicación completa de los procedimientos, todos los sujetos firmaron una declaración de consentimiento informado por escrito aprobada por el Comité de Ética de Helsinki del Centro de Salud Mental Beer-Yacoob.

Manual Explicación e información para uso del paciente

A cada paciente se le brindará una explicación sencilla sobre los objetivos y la importancia del estudio, así como sobre los posibles riesgos e inconvenientes como resultado de la estimulación magnética.

Evaluación física antes y después del estudio

Además del seguimiento clínico mencionado anteriormente, a los pacientes se les realizará toma de presión arterial, pulso, examen físico general (examen físico Beer-Yaacov versión ingreso a hospitalización), ECG previo al tratamiento así como después de la última sesión.