Un ensayo de fase I/II de radioterapia corporal estereotáctica (SBRT)

Cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa I El cáncer de pulmón es la causa más frecuente de muerte por cáncer tanto en hombres como en mujeres en América del Norte y representa aproximadamente el 13 % de todos los cánceres diagnosticados y el 28 % de todas las muertes por cáncer. Habrá un estimado de 173,770 nuevos casos de cáncer de pulmón en los Estados Unidos en el año 2004 con un estimado de 160,440 muertes por cáncer de pulmón.1 Setenta y cinco por ciento de los pacientes con carcinoma broncogénico serán diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC ). Se espera que el número de pacientes con enfermedad temprana o localizada (actualmente un 15-20% estimado de pacientes con NSCLC)2 aumente en los próximos años debido a la detección generalizada con tomografía computarizada.

El tratamiento de elección para el NSCLC en etapa I (T1-T2N0) es la resección quirúrgica, lo que resulta en tasas de supervivencia a los 5 años de aproximadamente 60 a 70 %.3-5 Sin embargo, en ocasiones, hay pacientes con NSCLC en etapa temprana que no pueden tolerar la resección quirúrgica o el período de recuperación postoperatoria debido a diversas comorbilidades.

Si bien la radioterapia fraccionada convencional se ha utilizado como terapia no quirúrgica para estos pacientes médicamente inoperables, también se ha recomendado la observación estrecha sin terapia específica contra el cáncer en casos muy seleccionados. McGarry, et. al., revisaron los resultados en 75 pacientes que no habían recibido tratamiento específico contra el cáncer para el NSCLC en estadio I, y la causa de la muerte fue cáncer progresivo en el 53 % de los casos con una mediana de supervivencia de 14,2 ± 2,4 meses.6

La RT fraccionada convencionalmente definitiva para el NSCLC en etapa temprana se considera una terapia no quirúrgica razonable, pero produce bajas tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre el 10 y el 30 %.7-11 Varios estudios han sugerido una relación dosis-respuesta que reporta un beneficio al escalar la dosis por encima del estándar convencionalmente fraccionado de 4500 a 6600 cGy. Este beneficio fue evidente tanto en la supervivencia como en el control local de estos pacientes.10-14 Sibley, et. al., revisaron 156 pacientes médicamente inoperables con CPCNP en estadio I tratados con RT primaria en la Universidad de Duke entre 1980 y 1995. Informaron una tasa de supervivencia por causa específica a 5 años del 32 %. Hubo una tendencia hacia una mejor supervivencia en aquellos pacientes que lograron un control local que se acercó a la significación para dosis más altas de RT (p = 0,07)13. En esta institución hemos publicado una serie en la que tratamos a 56 pacientes con CPNM médicamente inoperable con una dosis mediana de 70 Gy utilizando técnicas de radioterapia conformal.15 Las tasas de control local actuarial fueron del 69 % y del 63 % a los dos y tres años de seguimiento, respectivamente. Estos datos sirven como estimación para los cálculos de potencia estadística para este ensayo.

Históricamente, los campos de radiación han abarcado el tumor primario, así como los vasos linfáticos regionales en el hilio ipsilateral y el mediastino. Este tratamiento electivo se basó en el riesgo identificado de afectación ganglionar oculta que llega hasta el 20% en algunas series quirúrgicas16. En los últimos años, la eliminación de la irradiación ganglionar electiva, que es potencialmente mal tolerada en esta población,17 ha sido validada por varios estudios retrospectivos que permiten el tratamiento del tumor primario solo con campos limitados.18-21 Tragamonedas, et. al., en un estudio de los Países Bajos, informó el uso de campos de "sello postal" limitados para tratar a pacientes con cáncer de pulmón en etapa inicial usando RT hipofraccionada (es decir, 4800 cGy en fracciones de 400 cGy). Las tasas de supervivencia general y específica de la enfermedad a los 3 años notificadas fueron del 42 % y el 76 %, respectivamente.20

La mayoría de los estudios retrospectivos antes mencionados utilizaron equipos de radioterapia de la era de la planificación del tratamiento en 1-D y 2-D. Varias limitaciones son evidentes a partir de estas técnicas más antiguas, incluida la visualización de objetivos, la selección de direcciones de haz y los algoritmos computacionales que describen la dosis depositada. Las mejoras recientes en el software, el hardware y la velocidad de procesamiento de la computadora han revolucionado la administración de dosis de radiación apropiadas para destruir las células tumorales.

En esta nueva era de planificación de tratamientos tridimensionales, se encuentran disponibles métodos de administración más precisos que permiten escalar la dosis hasta el volumen objetivo sin que se deposite una dosis excesiva en los tejidos normales. El RTOG ha completado un extenso estudio de aumento de dosis de radioterapia conformada tridimensional fraccionada convencionalmente (3D-CRT) para NSCLC en estadios I, II y III de la enfermedad, siempre que todos los tumores detectables puedan ser abarcados por los campos de radioterapia, incluidos tanto los primarios como los primarios. tumor y ganglios linfáticos regionales.22 No se utilizó ningún mecanismo para minimizar los movimientos pulmonares y tumorales. Ciento setenta y nueve pacientes fueron tratados con dosis de radiación aumentadas hasta 90,3 Gy. Los pacientes se estratificaron dentro de cada nivel de dosis según el porcentaje del volumen pulmonar total que recibió >20 Gy con el plan de tratamiento (V20). Para los pacientes que reciben radiación sola o radiación después de la quimioterapia de inducción, los datos de RTOG 9311 establecieron que la dosis de radiación podría aumentarse de forma segura utilizando técnicas 3D-CRT a 83,8 Gy para pacientes con valores de V20 <25 % y a 77,4 Gy para pacientes con valores de V20 entre 25% y 36%, utilizando tamaños de fracción de 2,15 Gy. Se observó un exceso de mortalidad a 90,3 Gy con dos muertes relacionadas con la dosis. La incidencia de toxicidad aguda de grado 3 o superior es inferior al 10%; sin embargo, la toxicidad tardía de grado 3 o superior fue de aproximadamente 15%.

Radioterapia corporal estereotáctica La radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) es la administración de dosis de radiación biológicamente potentes y de alta precisión a los tumores del tórax, el abdomen y la pelvis. Implementando elementos de 3D-CRT con focalización estereotáctica, SBRT permite la entrega de 3-4 fracciones de dosis alta por un total de 48-60 Gy con buen control local y baja toxicidad.

En la Universidad de Indiana se completó un ensayo de aumento de dosis de fase I para el tratamiento de pacientes médicamente inoperables con CPCNP en estadio I.26, 27 La SBRT se administró con grandes dosis por fracción en un marco corporal estereotáctico extracraneal, que incluye un sistema para disminuir el movimiento de la respiración. La dosis inicial fue de 8 Gy por 3 (24 Gy en total), y la dosis fraccionada se aumentó en 2 Gy por fracción para cada cohorte. La lesión diana fue delineada por un médico y designada como el volumen tumoral bruto (GTV). Se agregaron 0,5 cm adicionales en el plano axial y 1,0 cm en el plano longitudinal al GTV para constituir el PTV según las mediciones de validación para este sistema disponible comercialmente.23, 28, 29 Por lo general, se usaron de 7 a 10 haces no coplanares para abarcar el PTV. La dosis se prescribió hasta la línea de isodosis del 80%. Sin embargo, se produjeron isodosis más altas en el centro del objetivo, imitando el perfil de dosis heterogéneo común a la radiocirugía estereotáctica intracraneal. El isocentro de tratamiento se identificó con coordenadas tridimensionales definidas estereotácticamente y localizadas en verniers adheridos al marco. No se utilizaron puntos de referencia óseos o de piel para establecer el isocentro de tratamiento; sin embargo, se utilizaron diariamente películas de puertos ortogonales para la verificación del isocentro.30 Se llevaron a cabo aumentos de dosis separados de forma independiente para pacientes con tumores T1 versus T2 pequeños (≤ 5 cm) versus T2 grandes (5-7 cm) en el momento del diagnóstico.

De acuerdo con las pautas del protocolo de la Universidad de Indiana, la toxicidad limitante de la dosis (DLT) era cualquier toxicidad cardíaca o pulmonar de grado 3 o cualquier toxicidad de grado 4 atribuida a la terapia. Treinta y siete pacientes fueron tratados utilizando un protocolo de aumento de dosis estándar con 3 cohortes de pacientes con un mínimo de 1 mes entre los niveles de dosis para evaluar la toxicidad. Los pacientes se categorizaron en aumentos de dosis independientes separados según el volumen del tumor, T1 frente a T2 (≤ 5 cm) frente a T2 (> 5 a ≤ 7 cm). Se observó neumonitis de grado 3 con una dosis de 14 x 3 = 42 Gy en total en un paciente T2 con un tumor de 7 cm y se observó hipoxia transitoria de grado 3 con 16 x 3 = 48 Gy en total en un paciente. Se trataron pacientes adicionales en cada uno de estos niveles sin que se observara toxicidad adicional. Veintiún pacientes tenían fibrosis de leve a moderada distal a la lesión tratada que apareció en la radiografía de tórax después del tratamiento. Nueve de estos pacientes tuvieron una disminución de un elemento de sus pruebas de función pulmonar (FEV1, FVC, DLCO o PO2) en un 10-20 % de lo previsto, lo que volvió a los valores iniciales con el seguimiento en todos menos dos. El momento de aparición de esta toxicidad fue generalmente de agudo a subagudo (< 1 mes en la mayoría de los casos). La dosis máxima tolerada (DMT) no se alcanzó en este ensayo para pacientes con tumores T1 y tumores T2 más pequeños (≤ 5 cm). Se produjo neumonitis o pericarditis limitante de la dosis en 2/5 pacientes con tumores T2 más grandes (>5 a ≤ 7 cm) a una dosis de 24 x 3 = 72 Gy, definiendo la MTD para este subgrupo en 22 x 3 = 66 Gy. Los pacientes tratados con una dosis de 22 Gy por fracción multiplicada por tres fracciones tuvieron un seguimiento de más de 24 meses sin toxicidad tardía para todas las categorías de tumores en estadio T. Se ha observado fracaso del tratamiento dentro del PTV en 8 de 26 pacientes tratados con dosis de hasta 20 x 3 = 60 Gy. Sin embargo, todas menos una de estas fallas locales ocurrieron con dosis de 16 x 3 = 48 Gy o menos.31

Los datos anteriores demuestran que las lesiones pulmonares solitarias, incluido el NSCLC en etapa temprana, se controlan mejor con SBRT en comparación con la radiación convencional. Además, los tratamientos de volumen reducido son atractivos para estos pacientes con NSCLC en estadio I médicamente inoperable que pueden tener un mayor riesgo de neumonitis por radiación asociada con campos de radiación convencionales de gran volumen. La SBRT permite aumentar la dosis al reducir significativamente el volumen de tratamiento de dosis altas.

El RTOG abrió en mayo de 2004 un ensayo de fase II de SBRT en el tratamiento de pacientes médicamente inoperables con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I/II en un esfuerzo por determinar si SBRT podría lograr un control local aceptable como se observa en series retrospectivas.24, 26, 32-38 Un objetivo secundario es determinar si esta técnica logra una toxicidad aceptable relacionada con el tratamiento. En este ensayo, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas T1, T2 (≤ 5 cm) o T3 (≤ 5 cm), N0, M0 médicamente inoperable se tratan con SBRT hasta un total de 60 Gy en 3 fracciones de 20 Gy cada uno durante 1,5 a 2 semanas. Este protocolo excluye a los pacientes con tumores T3 que involucren el tórax central y las estructuras del mediastino, así como a los pacientes con cualquier tumor en estadio T dentro o en contacto con la zona del árbol bronquial proximal. Esta región se define como un volumen de 2 cm en todas las direcciones alrededor del árbol bronquial proximal (carina, bronquios principales derecho e izquierdo, bronquios del lóbulo superior derecho e izquierdo, bronquio intermedio, bronquio del lóbulo medio derecho, bronquio lingular y bronquio del lóbulo inferior derecho e izquierdo). bronquios).