Estudio PET que examina la actividad dopaminérgica del armodafinilo en adultos

Modafinil produce un espectro único de efectos farmacológicos que incluyen vigilancia mejorada, excitación y vigilia en sujetos humanos (Bastuji y Jouvet 1988). El fármaco se usa ampliamente para tratar la narcolepsia (Banerjee, Vitiello et al. 2004), pero también es eficaz en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (Biederman, Swanson et al. 2005). A pesar de las indicaciones clínicas en expansión para el modafinilo, los mecanismos neuroquímicos que producen la mejoría terapéutica siguen sin resolverse. Desde el punto de vista preclínico, el modafinilo es un inhibidor débil de la DAT y no muestra afinidad por los subtipos de receptores de dopamina (Mignot, Nishino et al. 1994). La evidencia adicional que respalda la baja actividad dopaminérgica es el bajo potencial de abuso del modafinilo (Jasinski 2000). Se han propuesto varias teorías como modos de acción alternativos, incluida la mejora de la liberación de glutamato y la inhibición de la liberación de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en varias regiones del cerebro (Ferraro, Antonelli et al. 1997; Ferraro, Antonelli et al. 1997; Ferraro, Antonelli et al. 1999). Sin embargo, se desconocen los mecanismos exactos de acción del modafinilo y del principal metabolito activo, el armodafinilo. Comprender estos mecanismos de acción es importante para evaluar el papel terapéutico potencial del armodafinilo. Probaremos para ver si hay diferencias en el grado de ocupación de DAT y unión D2 de armodafinilo en comparación con los estimulantes tradicionales.

El objetivo principal de los estimulantes típicos en el cerebro es el transportador de dopamina (DAT) (Volkow, Wang et al. 1998). Tenemos una metodología exquisitamente sensible para medir la ocupación de DAT utilizando altropano C-11 y tomografía por emisión de positrones (PET) (Fischman, Bonab et al. 2001). Nuestro grupo ha documentado previamente la farmacocinética del sistema nervioso central de varios fármacos psiquiátricos (incluido el metilfenidato) utilizando técnicas similares. (Christian, Livni et al. 1996; Fischman, Bonab et al. 1996; Fischman, Alpert et al. 1997; Salazar y Fischman 1999; Fischman, Alpert et al. 2002; Spencer, Biederman et al. 2006).

Los aumentos en las concentraciones de dopamina intrasinápticas (extracelulares) asociadas con medicamentos se miden de forma rutinaria mediante cambios en la unión de racloprida C-11 en exploraciones PET. La racloprida C-11 se une a los receptores postsinápticos D-2. Si la concentración intrasináptica de dopamina aumenta, compite con la racloprida y genera una señal más débil (es decir, disminución de la unión de racloprida a los receptores D-2). Después de la administración de un estimulante, los aumentos asociados en la dopamina intrasináptica compiten con la unión de racloprida C-11 de esta manera (Volkow, Wang et al. 2002). Mediante el uso de esta tecnología, podemos documentar el cambio en la unión de D-2 en el espacio intrasináptico logrado por armodafinilo y compararlo con el logrado por un estimulante típico.

Con este fin, utilizando dos ligandos PET (altropano C-11 y racloprida C-11), este protocolo busca comparar la ocupación del receptor DAT y el aumento de dopamina intrasináptica producido por armodafinilo con estudios previos de metilfenidato. Esta investigación proporcionará información novedosa y única para comprender mejor los mecanismos de acción del armodafinilo en comparación con los de los estimulantes típicos.