Efecto del destete de fármacos inmunosupresores sobre el daño hepático inducido por el virus de la hepatitis C (VHC) después del trasplante de hígado

Objetivo: Determinar la influencia de las respuestas inmunitarias impulsadas por el virus de la hepatitis C (VHC) en la adquisición de tolerancia operativa en receptores de trasplantes de hígado después del retiro del fármaco y evaluar si la retirada de la inmunosupresión mejora el daño hepático inducido por el VHC.

Antecedentes: las infecciones virales pueden influir profundamente en las respuestas aloinmunes y dificultar la inducción de tolerancia al aloinjerto. La infección persistente por VHC se produce en el 50 % de los receptores de trasplante hepático y en el 20 % de los receptores de trasplante renal, pero no se ha dilucidado el impacto del VHC en la adquisición de tolerancia al aloinjerto. El trasplante hepático constituye un modelo clínico único para abordar esta cuestión, dado que hasta un 20% de los receptores hepáticos pueden suspender por completo los fármacos inmunosupresores y alcanzar tolerancia operativa.

Hipótesis/Objetivos específicos: Nuestra hipótesis es que los pacientes VHC positivos que no alcancen la tolerancia operativa exhibirán respuestas de células T específicas anti-VHC disminuidas y una inmunoactivación no específica exacerbada. Además, anticipamos que la retirada exitosa de la inmunosupresión disminuirá la progresión del daño hepático inducido por el VHC. Así nuestros objetivos son:

1. Comprobar si la magnitud de las respuestas inflamatorias mediadas por el VHC influye en la adquisición de tolerancia operativa tras el trasplante hepático.
2. Establecer el impacto de las respuestas inmunitarias de los linfocitos T CD4+ y CD8+ específicos anti-VHC sobre la capacidad de los receptores hepáticos para retirar con éxito la inmunosupresión.
3. Determinar cómo los rasgos inmunofenotípicos y las propiedades funcionales de las células T, las células NK y las células presentadoras de antígenos afectan el desarrollo de la tolerancia operativa en los receptores hepáticos VHC positivos.
4. Evaluar el efecto del destete de la inmunosupresión sobre la progresión histológica del daño hepático inducido por el VHC.

Métodos propuestos: Sobre la base de una firma inmunofenotípica de tolerancia previamente identificada (alta proporción de células T delta 1 a delta 2 gammadelta en sangre periférica), se ofrecerá el retiro del fármaco a los receptores de hígado VHC positivo como una estrategia para mejorar la transmisión mediada por VHC. enfermedad del higado. Estimamos que los pacientes seleccionados sobre la base de este biomarcador tendrán una probabilidad de destete exitosa superior al 50 %. Tanto las muestras de sangre periférica como las de tejido hepático se recolectarán con fines de diagnóstico antes del inicio del retiro del fármaco para realizar los siguientes ensayos: medición de la inmunidad de células T CD4+ y CD8+ anti-VHC, perfiles de expresión génica en sangre periférica y tejido hepático, sangre periférica fenotipado celular y ensayos funcionales y, en un subconjunto de pacientes, medición de respuestas de células T anti-donante. Los medicamentos inmunosupresores se retirarán durante un período de 6 meses y, a partir de entonces, se realizará un seguimiento de los pacientes durante 12 meses adicionales. Los pacientes que no presenten rechazo durante este período de 18 meses se considerarán tolerantes. Se obtendrán biopsias de hígado antes del comienzo del estudio y al final. Se comparará la progresión de la enfermedad hepática inducida por el VHC con la de los pacientes con una relación delta1/delta2 baja, en los que no se realizarán cambios en los fármacos inmunosupresores y se realizarán biopsias hepáticas anuales (según nuestras guías clínicas).

Resultados esperados: Esperamos definir con precisión cómo influye el VHC en la adquisición de tolerancia operativa tras el trasplante hepático y confirmar el efecto beneficioso de la retirada de la inmunosupresión en estos pacientes.